종근당, 캄토벨주 신약 허가

소세포폐암 ·난소암 2차치료제

종근당의 캄토테신계 항암제인 '캄토벨'注가 소세포폐암 1차 치료 및 난소암 2차 치료제로 식품의약품안전청 정식 승인을 받았다.

식약청은 6일 종근당(대표이사·金正優)이 순수 국내기술로 개발한 새로운 캄토테신계 항암제인 '캄토벨'注(일반명: 벨로테칸)를 소세포폐암 치료제와 난소암 2차 치료제로 정식 승인을 내렸다.

이로써 종근당의 '캄토벨'注는 1999년 SK제약의 항암제 '선플라주'(위암), 2001년 동화약품의 '밀리칸주'(간암)에 이어 국내 개발 항암제 신약 3호로 기록됐다.

특히 종근당이 캄토벨은 지금까지 국내 시판허가를 받은 신약가운데 유일하게 1차 항암치료제(소세포폐암)로 승인을 받은 국내 최초의 신약이다.

'캄토벨'注는 종근당 종합연구소가 보건복지부 보건의료연구기술개발사업 연구비 지원을 받아 서울대 약대(주상섭 교수) 및 서울대병원·서울아산병원 등 국내 주요 병원과 10년간의 공동연구를 통하여 개발에 성공한 차세대 항암제이다.

종근당은 1993년부터 연구를 시작한 이래 2년간 100여개의 유도체를 합성하고 약효 검색을 한 결과, 그 중 가장 효능이 뛰어나고 물에 대한 용해도가 좋은 '캄토벨'注를 후보물질(CKD-602)로 선정하여 전임상시험을 완료했다.

1999년부터 1년 동안 말기암환자를 대상으로 서울대병원에서 제 1상 임상시험을 성공적으로 완료하고, 2000년 6월부터 난소암, 소세포폐암에 대해 서울대병원, 서울아산병원, 삼성서울병원, 중대용산병원, 원자력병원, 고대구로병원 등 6개병원 혈액종양내과와 산부인과에서 제 2상 임상시험을 실시하여 성공적으로 끝마쳤다.

임상시험결과 재발성 난소암과 소세포폐암에 단독으로 사용할 때 각각 45%의 반응율(종양의 크기를 50%이상 감소시키는 비율)을 나타냈다.

이는 기존 항암제의 단독투여한 임상시험보고에 따른 반응율이 토포테칸 21%, 이리노테칸 17.2%~ 23.6%, 시스플라틴 29%, 파클리탁셀(탁솔) 16.2%, 옥살리플라틴 26% 등 이었고 소세포폐암에 1차치료제로 단독투여시 토포테칸 39%, 이리노테칸 16~47%, 파클리탁셀 34% 등임을 감안할 때 '캄토벨'注가 기존 제제와 비교시 우수한 항암효과를 나타내는 약물임을 입증한다.

종근당의 '캄토벨'注는 중국 원산의 희수나무에서 얻어지는 천연물인 캄토테신의 유도체로서, 캄토테신은 정상세포와는 달리 암세포에 과량으로 존재하는 효소인 토포아이소머라제(Topoisomerase)-1을 억제하여 강력한 항암작용을 나타낸다.

또한 '캄토벨'注는 체내에서 대사되지 않은 상태에서 바로 활성을 나타내기 때문에, 사람마다 같은 용량에 대해 부작용 발현이 달랐던 다른 캄토테신계 약물에 비해 안전성이 우수하다.

특히 종근당의 캄토벨주는 부작용의 발현빈도가 기존 제제에 비해 현저히 낮은 것으로 나타났다.

기존 캄토테신계 항암제의 보편적인 부작용인 혈액학적 부작용(백혈구감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 등)의 발현율이 눈에 띄게 낮을 뿐 아니라, 치료도중 환자가 가장 직접적으로 불편을 느낄 수 있는 부작용인 소화기계 부작용(설사,오심, 구토), 전신 부작용(피로, 무력감), 중추신경계 부작용(두통, 어지러움)이 기존 제제에 비해 현저히 낮다는 것.

항암제 투여는 심각한 부작용 때문에 치료가 어렵고, 이로 인해 환자가 고통받는다는 점을 고려할 때 '캄토벨'注는 부작용의 발현빈도와 그 강도가 현저히 낮아 효과적으로 항암치료의 목적을 달성할 수 있는 약물이다.

종근당의 '캄토벨'注는 이러한 기술의 우수성을 인정받아 2001년 2월에는 신약개발상 대상, 4월에는 중앙특허기술상 충무공상을 수상함으로써 신약개발의 공로를 인정받은 바 있다.

캄토벨주는 1998년에 국내 특허등록을 시작으로 2000년에 일본, 2001년에 미국, 캐나다와 인도, 2002년에 중국과 러시아 등 세계 15개국에 특허를 확보했다.

또한 1998년 3월과 1999년 4월, 미국암학회(AACR; American Association for Cancer Research)에서 '캄토벨'注의 주목받을 만한 항암효과를 소개하였고 2000년 3월에는 미국에서 다국적 제약회사 관계자와 의사들이 참석한 가운데 개최된 「NY Academy of Sciences Conference」에는 '캄토벨'注의 제 1상 임상시험결과가 발표되었다. 특히, 2003년 6월에는 미국임상암학회(ASCO;American Society of Clinical Oncology)에 난소암에 대한 제 2상 임상시험결과를 발표하였다.

한편, '캄토벨'注는 우수한 서방형제제로의 개발성이 인정되어 지난 2000년 미국 생명공학 회사인 알자(ALZA)社에 총 3,000만불의 기술이전료와 상품화시 매출액의 로얄티 5%를 받는 조건으로 기술수출됐으며, 현재 암세포를 주로 선택적으로 공격하는 신제형 항암제로 공동개발되고 있다.

이 기술수출은 '캄토벨'注의 스텔스 리포좀 신제형을 공동으로 개발하기 위해 기술의 일부를 알자(ALZA)社에 제공하는 것으로 '캄토벨'注의 주사제, 경구제등의 개발권리는 여전히 종근당이 가지고 있다.

최근 美 알자(ALZA)社에서는 '캄토벨'注의 스텔스 리포좀 신제형에 대한 전임상 시험을 성공적으로 완료한 바 있다. 전임상 시험결과 스텔스리포좀은 '캄토벨' 주사제의 1/30 용량으로도 동등한 항암효과를 나타내었고 반감기가 10배 이상 길어 안전역이 휠씬 우수한 제형임이 밝혀졌다.

올해 초 미국 FDA에 임상시험승인을 받고 9월에는 제 1상 임상시험을 시작하였으며 이후 시판허가를 받으면 글로벌 신약이 탄생하게 된다. 특히, 알자(ALZA)社는 최근 존슨 & 존슨에 인수되어 결국 종근당의 항암제가 존슨 & 존슨의 판매유통망을 통해 전 세계로 뻗어나갈 수 있게 된다.

캄토테신계 항암제는 지난 '95년 세계시장에 처음 선보였는데 기존의 항암제들이 고질적으로 갖고 있던 내성문제에서 확실한 차별성을 나타냄으로서, 내성의 발현으로 선택의 여지가 없었던 중증 환자에게 유효한 약물로 인정돼 왔다. 그러나 캄토테신은 물에 잘 녹지 않고 독성이 심하여 약으로 개발되지 못하였기 때문에 그동안 물에 잘 녹고 독성이 적은 캄토테신 유도체 개발에 연구력을 집중해왔다.

종근당은 기존의 캄토테신계의 고질적인 문제였던 난용성 문제를 해결하여 물리화학적으로도 안정한 제제학적 이점과 뛰어난 항암효과를 가진 '캄토벨'注를 개발함으로써 의약계의 관심이 집중되고 있다. 또한 종근당은 원료의 발효와 합성에 높은 기술력을 가지고 있어 제품원료를 천연 희수나무가 아닌 전합성과 반합성법으로도 제조가 가능해 제제의 경제성과 원료고갈의 문제를 해결하였다.

항암제시장은 전세계적으로 연간 약 200억불 규모로 이중 캄토테신계 항암제는 현재 일본 다이찌의 이리노테칸과 GSK의 토포테칸, 2개의 약물이 시장에 나와 전세계적으로 약 10억불의 시장을 형성하고 있다.

국내 소세포폐암과 난소암 항암제시장은 현재 500억원 규모이며 종근당은 금번 '캄토벨'注의 시판허가 결정으로 캄토테신계항암제(연간 300억원)의 수입대체 효과가 있을 것으로 기대하고 있다.

한편, 종근당은 이러한 암 전문 연구능력을 인정받아 2002년말에 보건복지부로부터 항암제신약특성화센터로 지정받아 총 100억원의 연구비를 투입하여 새로운 항암제 신약 연구개발에 박차를 가하고 있다.


◆ '캄토벨'注의 개발경위

1990년에 접어들어 캄토테신계 항암제가 '제2의 탁솔(Taxol)'이라는 미국 암학회의 보고에 따라 1993년부터 선행연구를 시작했다.

1994년부터 보건복지부 보건의료기술연구개발사업의 지원을 받아 약 2년간의 유도체연구를 통해 합성되어진 100여종의 유도체 중 가장 활성이 뛰어나고 부작용이 경감된 후보주를 선정하여 'CKD-602'라 칭했다.

1993년에 전합성법을 완성하였으며, 뒤이어 97년에는 반합성법을 개발완료하여 상업화를 위한 경제성을 확보했다..

1999년부터 2002년까지 임상시험을 하여 기존의 캄토테신계 항암제의 부작용인 혈액학적 부작용이 개선되었으며, 치료도중 환자가 가장 직접적으로 불편을 느낄 수 있는 부작용인 소화기계 부작용(설사, 오심, 구토), 전신 부작용(피로, 무력감), 중추신경계 부작용(두통, 어지러움)이 기존 제제에 비해 현저히 낮은 우수한 신약이라는 결과를 입증했다.

2003년 성분명을 벨로테칸(Belotecan), 제품명을 캄토벨(Camtobell)이라고 정하고, 식약청의 승인을 받았다.

◆ '캄토벨'注의 개발약사

1994 - 1996 후보물질도출연구(보건의료 기술사업)
- 서울대 약대: 유도체 합성(200여종), 전합성법 확립
- 종근당 종합연구소: in vitro 항암활성 연구
1996 - 1998 전임상연구
- 종근당 종합연구소: 반합성법 개발, 전임상연구
1998.03 안전성·유효성 심사 신청
1998.09 특허확보(98년 대한민국 특허등록, 2000년 일본, 2001년 미국,캐나다,인도
2002년 중국, 러시아 특허확보)
1998.11 안전성·유효성 심사 승인
1998.12 제1상 임상시험계획서 승인
1999.02 제1상 임상시험 시작
2000.02 제1상 임상시험 완료
2000.05 제1상 임상시험결과 승인 및 2상 임상시험계획서 승인
(소세포폐암, 난소암, 위암, 대장암)
2000.11 미국 알자(ALZA)社에 기술이전료 3000만 달러에 수출
2001.02 신약개발상 대상 수상
(주최: 한국신약개발연구조합 후원: 보건복지부, 과학기술부)
2001.04 중앙특허기술상 충무공상(주최: 특허청, 중앙일보사)
2003.01 난소암 적응증에 대한 안전성·유효성 심사 신청
2003.03 소세포폐암 적응증에 대한 안전성·유효성 심사 신청
2003.09 소세포폐암 1차 치료제, 난소암 2차 치료제로 안전성·유효성 승인
2003.10 소세포폐암 1차 치료제, 난소암 2차 치료제로 제조허가 예정