경구 RET 양성 비소세포 폐암 신약 FDA 허가

美 블루프린트 메디슨스 ‘가브레토’..갑상선암 용도 승인 기대

미국 블루프린트 메디슨스 코퍼레이션社(Blueprint Medicines)는 성인 전이성 RET(rearranged during transfection) 유전자 융합 양성 비소세포 폐암 치료제 ‘가브레토’(Gavreto: 프랄세티닙)가 FDA로부터 허가를 취득했다고 4일 공표했다.

FDA는 선행 치료를 진행한 전력의 유무 뿐 아니라 RET 유전자 융합 파트너 또는 중추신경계 관여 유무와 무관하게 RET 유전자 융합 양성을 나타내는 비소세포 폐암 환자들에게서 ‘가브레토’의 효능을 입증한 임상 1/2상 ‘ARROW 시험’에서 확보된 자료를 근거로 발매를 허가하는 결정을 내린 것이다.

미국 매사추세츠州 캠브리지에 소재한 블루프린트 메디슨스 코퍼레이션社는 유전성(genomically defined) 암, 희귀질환 및 면역 항암제 분야에 사세를 집중하고 있는 정밀의학 치료제 전문 제약기업이다.

블루프린트 메디슨스 측은 로슈社와 체결한 제휴계약에 따라 이 회사의 계열사인 제넨테크社와 함께 미국시장에서 ‘가브레토’의 공동발매를 진행할 예정이다.

특히 블루프린트 메디슨스社 및 제넨테크社는 일주일 이내에 미국시장에서 ‘가브레토’ 100mg 용량 제품의 발매에 착수할 방침이다. ‘가브레토’의 착수용량은 1일 400mg이다.

‘가브레토’는 1일 1회 경구복용하는 RET 유전자 표적요법제로 블루프린트 메디슨스 측이 직접 개발을 진행한 항암제이다.

비소세포 폐암 환자들 가운데 약 1~2%를 포함해 각종 암들의 발생을 촉진하는 RET 유전자 변이를 선택적이고 잠재적으로 저해하도록 설계됐다.

현재 RET 유전자는 FDA의 허가를 취득한 치료제로 표적치료를 진행할 수 있는 7개 비소세포 폐암 생체지표인자들 가운데 하나이다.

‘ARROW 시험’을 진행했던 텍사스대학 M.D. 앤더슨 암센터 표적요법제임상센터(CCTT)의 비벡 수비아 부교수는 “표적요법제들이 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 역형성 림프종 인산화효소(ALK)를 포함한 종양 유전자들에 의해 촉진되는 비소세포 폐암 환자들의 치료효과를 크게(dramatically) 개선해 주고 있다”고 밝힌 뒤 “선택적 RET 유전자 저해제 ”가브레토‘(프랄세티닙)가 허가를 취득한 것은 정밀의학으로의 치료 패러다임 전환에서 또 하나의 성과물이 도출되었음을 의미하는 것“이라는 말로 의의를 강조했다.

그는 뒤이어 “임상시험에서 ‘가브레토’로 치료를 진행한 환자들은 일부에서 전체 표적 병변 부위에서 관해(resolution)가 나타나면서 완전반응을 보여 전이성 폐암 환자들에게서 흔치 않은 결과가 관찰되는 등 지속적인 임상적 반응을 내보였다”며 “이 같은 작용이 선행 치료 유무와 RET 유전자 융합 파트너 또는 뇌 종양의 유무 등과 무관하게 관찰되었을 정도”라고 설명했다.

이에 따라 ‘가브레토’의 허가취득은 지금까지 치료대안 선택의 폭이 제한적이었던 RET 유전자 융합 양성 비소세포 폐암 환자들을 위한 표준치료법이 변화될 수 있을 것이라는 가능성을 내포한 것이라는 맥락에서 중요한 진일보라 할 수 있을 것이라고 단언했다.

블루프린트 메디슨스 코퍼레이션社의 제프 앨버스 대표는 “올들어 우리 블루프린트 메디슨스가 FDA의 허가를 취득한 획기적인 치료제(breakthrough therapy)는 지난 1월 승인받았던 위장관 기질종양(GIST) 치료제 ‘아이바키트’(Ayvakit: 아바프리티닙)에 이어 이번이 두 번째”라면서 “이 같은 성과는 블루프린트 메디슨스가 창업한 이후 10년이 채 안 되는 짧은 시일 내에 이루어진 것”이라는 말로 주의를 환기시켰다.

궁극적으로는 RET 유전자 융합 양성 비소세포 폐암 환자들의 신속한 식별을 가능케 하고, 빠른 시일 내에 ‘가브레토’로 치료를 진행할 수 있도록 한다는 것이 블루프린트 메디슨스의 목표라고 덧붙이기도 했다.

‘가브레토’는 이번에 FDA에 의해 가속승인(accelerated approval)을 취득한 것이어서 승인 지위를 지속적으로 유지할 수 있으려면 차후 확증시험에서 임상적 효용성을 입증하고 상세한 내용에 대한 기술이 이루어져야 한다.

백금착제 항암화학요법제로 치료를 진행한 전력이 있는 87명의 환자들로부터 도출된 ‘가브레토’의 시험결과를 보면 총 반응률이 57%에 달한 가운데 5.7%에서 완전반응이 관찰되었고, 평균 반응기간은 아직까지 도출되지 않았다.

시험 프로토콜에 따라 백금착제 항암화학요법제의 사용이 적합하지 않아 치료전력이 없었던 27명의 환자들의 경우 도출된 총 반응률은 70%로 나타났으며, 11%의 완전반응률과 9.0개월의 평균 반응기간이 각각 산출됐다.

‘가브레토’의 경고‧주의사항에는 간질성(間質性) 폐 질환 및 폐렴, 고혈압, 간 독성, 출혈성 제 증상, 창상 치유효과의 저해 및 태아‧배아 독성 위험성 등에 유의토록 하는 내용이 삽입되어야 한다.

렁제비티(LUNGevity)재단의 앤드리어 페리스 회장은 “개별환자들의 종양에 나타난 분자 촉진인자들(molecular drivers)을 근거로 폐암 환자들의 맞춤 치료를 가능케 해 줄 ‘가브레토’와 같은 항암제들이 허가를 취득한 것은 치료상의 진보라 할 수 있을 것”이라는 말로 전폭적인 환영의 뜻을 표시했다.

페리스 회장은 “FDA가 승인한 치료제들로 표적치료를 진행할 수 있는 종양 특이성 유전자 변이들이 다수 존재한다”며 “이는 포괄적인 생체지표인자 검사의 사용이 중요한 변곡점이 될 수 있을 것임을 나타내는 것”이라며 “우리 재단은 환자 및 환자가족들이 치료에 착수하기 전에 생체지표인자 검사의 수검 유무를 의료인들과 협의할 수 있기를 바란다”고 피력했다.

RET 유전자에 대한 생체지표인자 검사는 ‘가브레토’로 치료를 진행하는 것이 적합한 전이성 비소세포 폐암 환자인지를 식별할 수 있는 유일한 대안이다.

RET 유전자 융합은 차세대 종양조직 배열법이나 액체생검 등을 포함한 생체지표인자 검사를 사용해 식별할 수 있다.

‘ARROW 시험’의 경우 RET 유전자 융합은 차세대 배열법 등을 사용한 검사가 이루어졌다.

한편 이날 블루프린트 메디슨스 측은 ‘가브게토’의 진행성 또는 전이성 RET 유전자 변이 갑상선 수질암(髓質癌) 및 RET 유전자 융합 양성 갑상선암 치료제 허가신청 건이 FDA에 의해 접수되어 ‘신속심사’ 대상으로 지정됐다고 공표했다.

‘가브레토’의 갑상선암 허가신청 건은 FDA로부터ㅏ ‘항암제 실시간 심사 파일럿 프로그램’(RTOR) 적용대상으로 지정받기도 했다.

처방약 유저피법(PDUFA)에 따라 내년 2월 28일까지 갑상선암 적응증 승인 유무에 대한 최종결론을 내놓을 수 있을 전망이다.