AAV 신약 개발서 나타난 ‘유망성’·‘한계점’ 조명해보니

미개척 분야·게놈 사이즈·약가 등 이슈…‘X-연관 근세관성근병증’서 허가 기대도

아데노연관바이러스(Adeno-associated Virus, AAV)를 기반으로 신약을 개발하는 과정에서 나타난 몇 가지 유망성들과 한계점들이 조명돼 주목을 끈다.

지난 11일(현지 시간) 미국 샌프란시스코에서 개최된 KASBP·SF심포지엄에서 미국 스파크 테라퓨틱스(spark therapeutics)의 공정개발(PD) 다운스트림 부문 수석 연구원 오영훈 박사는 ‘AAV 매개 유전자 치료의 새로운 희망과 도전(New Hope and Challenges of AAV-Mediated Gene Therapy)’을 주제로 강의를 진행했다.

생체 내 유전자 요법에 이용 가능한 현재의 다양한 벡터들 중에서도 AAV는 높은 효율, 안정성 및 낮은 면역원성/독성 프로파일이 특징이다. 아직까지는 장점이 더 많은, 연구계에서 ‘각광’받는 벡터인 것이다.


글로벌 허가, ‘X-연관 근세관성근병증’ 신약 기대

이 같은 유망함을 증명하기라도 하듯, 지난 2019년 글로벌 무대에는 총 4개의 AAV 기반 유전자치료제가 공식 등장했다.

오차드 테라퓨틱스의 ADA 중증 복합 면역결핍증(ADA-SCID) 치료제 ‘스트림벨리스’, 블루버드바이오의 베타-지중해 빈혈 치료제 ‘진테글로’, 스파크 테라퓨틱스와 로슈의 유전성 망막질환(IRD) 신약 ‘럭스터나’, 아벡시스와 노바티스의 척수성 근위축증(SMA) 치료제 ‘졸겐즈마’가 그것이다.

뒤를 이어 허가받을 유전자치료제는 누가 될까. 오 박사는 “개인적 견해로는 오덴테스 테라퓨틱스와 아스텔라스 X-연관 근세관성근병증(X-linked myotubular myopathy) 치료제가 그 다음으로 허가 획득 가능성이 높다. 약이 없는 상황에서 치료제가 발견된 유망한 약물이기 때문”이라고 말했다.

해당 치료제는 투여 받은 환자들의 결과 분석이 진행 중이다. 일부 분석 결과를 보면, 이상을 보이던 근육 조직의 구조가 AAV8-Des-hMTM1 바이러스벡터 주사 후 2개월부터 정상인의 근육조직의 구조로 변형하기 시작했으며, 주사 후 12개월에는 거의 정상인의 근육조직에 가까운 형태를 나타냈다는 보고가 있다.

현재 발견된 AAV 항원형(serotype)은 AAV1부터 AAV9까지 총 9가지로, 신약 개발에 활용되는 대표적인 AAV로는 AAV2, AAV5, AA9가 있다.

AAV2는 가장 먼저 발견된 AAV로, 마우스모델에서는 간, 심장, 근육 질환에서 가능성을 나타냈으며, 큰 동물(large animal) 모델에서는 심장, CNS, 골격근(skeletal muscle) 세포 등에 이용된다. AAV5는 현재 유전자치료제 개발에서 활발하게 적용되는 바이러스로, 마우스모델에서는 간에, 큰 동물 모델에서는 CNS에 특화됐다는 장점을 가지고 있다.

AAV9는 간, 심장, 뇌, 폐, 골격근 세포 등에 이용되며, 큰 동물 세포에서도 CNS, 심장, 골격근 세포 등 비슷한 부분에서 적용할 수 있다. 특이한 점은 뇌혈액장벽(Blood-brain barrier, BBB)을 통과할 수 있다는 점이다. 대부분의 벡터, 또는 물질들이 이 장벽을 통과하지 못한다는 사실을 감안하면 이 부분은 굉장한 장점이라고 할 수 있다.


미개척 분야·게놈 사이즈·약가 등 해결 이슈 존재

AAV를 이용한 신약 개발은 유망한 분야지만, 오 박사는 해결해야 할 몇 가지 이슈가 존재한다고 말했다. AAV 벡터를 이용해 약을 만드는 것 자체는 어렵지 않지만, 노바티스, 로슈 등 빅파마들이 거대한 비용을 지불하고 관련 특화 기업들을 사들인 이유에 집중해야 한다는 것.

먼저 R&D 이슈다. 먼저 진입 장벽과는 별도로 AAV 생물학이 아직까지 미개척 또는 초기 단계라는 점, 다시 말해 인류가 아직 완전히 이해한 분야가 아니라는 점이다.

오 박사는 “AAV 생물학은 사실 어플리케이션(application)이 먼저 주목받은 것이다. 그런 나머지 학계에 있던 연구자들까지 산업계로 뛰어들어 관련 신약들을 개발하고 있다. 그러나 AAV 생물학을 학술적으로 깊이 연구하는 연구소는 거의 없다”고 말했다.

벡터 게놈(genome) 사이즈도 연구의 장애물로 꼽힌다. 게놈 사이즈가 4.7kb 초과 시 이질성(heterogeneity) 이슈가 발생할 가능성이 높다고 봐도 무방하다는 것이다. 여기에 큰 그림에서의 면역원성(immunogenecity)도 아직 예측할 수 없고 극복하기 어려운 상황이며, 경우에 따라 특정한 전달(tropism)이 어려운 것도 한계점이다.

분석·개발 분야에서의 이슈도 존재한다. 먼저 약가가 매우 높다는 점이다. 현재의 세포주 생성은 상대적으로 비효율적이고 비용이 많이 드는 방식으로 생산된다. 그만큼 아직까지 개발과정의 발달이 미미하다.

또 AAV 벡터의 관류(perfusion)가 어렵다는 점과, 복잡하고 표준화되지 않은 유전자 치료제의 정제(purification) 절차, 바이러스 제거에 대한 전통적인 접근이 어렵다는 점 등이 한계로 꼽힌다.

제조·품질(CMC) 분야 이슈는 공정 단계가 임상 개발과 일치하는지에 대한 점, 초기 및 후기 연구에 사용되는 제품 간의 비교 가능성 부재, 제조 경험이 없다는 점 등이 문제점으로 존재한다.

이처럼 수많은 한계가 있음에도 불구, 제약사들은 왜 신약 개발을 위한 노력을 해야 할까. 오 박사는 그 이유를 ‘환자’에서 찾을 수 있다고 말했다.

그는 “제가 계속 연구하는 이유는 치료받은 어린 환자들의 건강, 행복은 돈으로 환산할 수 없기 때문이다. 환자들이 어떤 니즈(needs)를 가지고 있는지, 왜 이 약이 필요한 지에 대해 환자들과 이야기를 해보면 개발 이유를 바로 몸으로 느낄 수 있다. 환자들을 도울 수 있는 방법에 더해지는 ‘부가 가치’로 돈을 버는 것이다”라고 전했다.