PARP 억제제, 적용 확대 위한 ‘진단적’ 개선점은

올라파립, 유방암서 효과 확인‧BRCA 검사 유용성 확대 필요

현재 국내서 난소암 치료로 급여화 된 BRCA 돌연변이를 타깃하는 PARP(poly ADP ribose polymerase)저해제, 특히 올라파립(제품명 린파자)의 적응증 확대에 대한 ‘진단’적 개선점이 필요하다고 제기돼 주목됐다.

10일 백범김구기념관에서 열린 2019 대한진단유전학회 추계심포지엄에서는 표적항암제인 PARP 억제제 효과와 진단적 적용에 대해 다음과 같이 발표됐다.

연세대학교 종양내과 김건민 교수는 “유방암 또는 난소암의 진단 기준으로 유전자 BRCA 1과 2 변이를 확인한다. BRCA 변이는 실상 유방암의 경우 위험률이 40세 이후에 더 위험률이 높게 나타나는데, 이는 급여기준인 40세 이전 유방암 진단이 적절하지 않은 것으로 나타난다”고 말했다.

김 교수에 따르면 2019 미국 종합 암 네트워크(NCCN) 가이드라인에서 BRCA 변이 진단기준은 45세 이하서 진단 받은 경우, 46-50세에서도 위험요인이 있는 경우 보장 받을 수 있도록 기준을 제시했다. 

이어 “BRCA 유전자 변이가 있는 경우 PARP억제제가 효과적이라는 연구가 나타나면서  FDA에서는 난소암과 BRCA 변이 유방암서 PARP억제제인 올라파립(상품명 린파자)을 허가했다”며 “다만, 국내는 난소암에서만 올라파립 급여가 허가됐고, 유방암은 제외됐다. 또한 탈라조파립, 루카파립, 니라파립 등의 다른 약물은 아직 도입되지 않았다”고 설명했다. 

최근 연구로 OlympiAD(2017), EMBRCA(2018)서 BRCA 유전자 변이 전이성 유방암‧삼중음성유방암‧HER2음성유방암에서 올라파립과 임상의가 치료 옵션을 개별적으로 선택할 수 있도록 한 TPC요법을 비교한 결과, TPC군에 비해 올라파립의 무진행생존기간(PFS)이 유의하게 높은 것을 확인됐다.

김 교수는 “이에 유방암서도 급여신청을 했지만, 국내에 도입된 올라파립이 태블릿 제형인 반면 연구서 입증된 올라파립은 캡슐형으로 제형이 달라 기각됐다”며 “PARP억제제의 효과가 생존률 증가에 효과적인 만큼 급여 확대 및 도입을 위한 연구가 필요할 것”이라고 언급했다.

연세의대 진단검사의학과 이경아 교수는 “중증도 이상의 심각한 난소암에서 20%가 BRCA 변이를 갖고 있는데, 그 중 태생적(germlime)인 경우가 17%, 체세포(somatic) 돌연변이가 3%정도로 나타난다. 이러한 BRCA 변이검사는 종양과 혈액을 이용한 germlime 검사가 대표적”이라고 설명했다.

이 교수에 따르면, 두 검사 모두 난소암을 진단할 수 있지만, BRCA 변이 발현이 둘 중 하나의 검사에서만 나타날 수 있다. 이 때문에 일부 환자들은 PARP억제제 표적항암제 급여적용 시 대상이 되기 힘들 수 있으며, 실상 이를 포괄할 수 있는 진단적 기준이 개발된다면 적응증 확대까지도 가능성이 있다는 것이 이 교수의 설명이다.

이에 계명의대와 연세의대가 공동 수행한 BRCA 1/2 차세대 염기서열 분석(NGS) 시퀀싱 연구에서는 다른 타입 샘플에 따른 BRCA1/2 NGS 분석을 통해 실시해 가장 이상적인 BRCA 진단 프로토콜을 살펴봤다.

이 교수는 “혈액 germline 검사를 가장 먼저 시행하고 BRCA 음성이 나올 경우 종양 somatic을 시행하는 것이 유용성이 높다. 혈액검사는 백혈구연층을 볼 수 있는 버피코트(buffy coat)와 같은 분석서 비교적 더 다양한 유전자를 발견할 수 있기 때문이다”고 설명했다.

또한 “브라카 1/2테스트는 진단 후 백금기반 항암제를 투여하기 전, 적어도 투여 초기에 미리 시행해야 PARP억제제 투여시 도움이 될 수 있다”며 “차후 BRCA를 제외한 다른 유전자들, 중증도 이상의 난소암에서 50% 가까이 차지하는 상동재조합결핍 유전자서도 유기적으로 PARP를 사용할 진단법도 업데이트 될 필요가 있다”고 전했다.