RNA 표적치료제, '접근법 변화'로 한발짝 전진

일부 독성 등 장애물 극복 필요…‘능동’, ‘수동’ 표적화 접근 제시

표적치료로 새로운 트렌드로 떠오르고 있지만 종양 접근성에 한계가 있어 개발이 어려운 RNA 표적 치료제, 어떻게 접근되고 있을까.

생명공학연구센터의 최신 시장과 동향 홈페이지에서는 ‘종양학에서의 RNA 표적치료제’에 대한 논설이 게시됐다. 아이오니스 김영수 박사는 종양학에 중점을 둔 RNA의 치료제 현 개발 상황과 문제점을 설명했다. 

RNA 표적 치료제는 크게 ASO(antisense oligonucleotide)와 siRNA(small-interfering RNA)로 나뉜다. 

ASO는 RNA 스플라이싱(splicing), 변환(translation) 및 RNA와 단백질의 상호 작용으로 발현하고 엔도좀 지질 이중층을 통과해 세포질과 핵으로 빠져나가는 능력이 있다. 

그 대표적 치료제로는 듀센근위축증(DMD) 적응증을 갖고 있는 ‘에테플러센(eteplirsen)’과 척수성 근위축증(SMA) 적응증을 갖고 있는 ‘스핀라자(Spinraza)’가 있다. 다만 ‘에테플러센’은 pre-mRNA와 시퀀스(Sequence)가 일치한다는 전제하에 치료 효과가 있는 것으로 나타난다. ‘스핀라자’의 경우 최근 국내에서 29례 급여 등재됐다.

ASO의 다른 메커니즘으로 가장 널리 사용되는 RNase H1치료제로는 동종가족고콜레스테롤혈증(HoFH)치료제인 '카이남로(Kynamro)'와 유전 ATTR (hATTR) 아밀로이드증의 치료를 위한 '테그세디(Tegsedi)' 두 가지가 있다. ‘테그세디’는 환자가 일주일에 한번만 투여하면 되고, 자가 주사 투약이 가능해 발매 시 주목된 바 있다.

RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 치료제는 실질적으로 모든 유전자의 발현을 억제시킬 수 있지만 ASO와 달리 전달인자가 필요하다.

따라서 제약사들은 siRNA 가닥의 말단에 포스포로티오에이트(phosphorothioate)를 결합시켜 RNAi 반응의 안정성, 효력, 지속기간을 크게 향상시키는 전략을 선택했다. 대표적 약물로는 아밀로이드증의 치료제인 ‘온파트로(patisiran)’가 있다. 

문제는 ASO약물에 비해 siRNA약물은 종양으로 전달할 때 극복해야 할 장애물이 훨씬 더 높다는 것. 

이에 RNA 기반 약물의 종양 세포에 대한 표적화를 개선하기 위한 두 가지 접근법이 제시됐다.

첫째는 ‘수동’ 표적화로 종양 유형에 대한 특이성을 갖지 않고 향상된 투과성 및 보존(EPR) 효과를 통해 종양 부위에서 약물의 수동적 축적을 향상시키는 원리다. 이것은 종양 세포 분포를 향상시키기 위해 다양한 지질 나노 입자로 제형화 된 siRNA에 적합하다.

그러나 대부분의 약물은 간과 신장에 갇혀있는 반면 고형 종양에는 아주 작은 비율의 약물 (0.7 %)만 전달돼, 이를 극복하기 위해 pH, 효소 및 종양과 정상 조직 사이의 산화 환원의 차이를 기반으로 보다 정교한 전달 시스템(예: 스마트 나노 캐리어)이 필요하다.

두 번째로 ‘능동’ 표적화는 특정 종양 유형에서 높게 또는 유일하게 발현되는 세포 표면 단백질에 의존한다. 특정 수용체에 대한 항체 또는 리간드와 약물을 접합시켜 종양 세포로 전달하면 정상 조직에서 활성화되면서 잠재적인 독성을 감소시킨다. 

김영수 박사는 “올리고뉴클레오티드에 기반을 둔 RNA 타깃팅 약은 다양한 종류의 암 치료에 매우 효과적인 치료법이 될 수 있는 엄청난 잠재력을 가지고 있다”며 “비록 아직 완전히 구체화되지는 않았지만, 의학적 화학의 진보와 종양 세포로의 전달에 대한 임상연구가 진행됨에 따라 곧 성공적인 결과를 내보일 것”이라고 말했다.

현재 RNA 치료제 시장은 아직 성장 초기 단계에 있지만 예상 규모는 2017년 1조원에서 2024년 18조원으로 연평균 43.5%의 성장세를 보일 것으로 전망된다. 국내 대표적 RNA 치료제 업체는 올릭스, 올리패스, 바이오니아, 바이오오케스트라 등이 있다.