“FDA-EMA 의견 다를 때 많아…만약 위한 근거 필요”

오히려 상반되기도…제약사 입장과 다른 경우 타당성 입증

시간이 많이 소요되는 3상 임상시험 디자인에는 여러 고려사항들이 있다. 환자 집단은 어떻게 모집하고 구성할 것이며, 종료점(endpoint)은 어떤 기준과 시점을 정할 것인지, 이후에 안전성 추적 관찰(follow up)은 얼마나 진행할 것인지 등이다.

EMA, FDA 등과 같은 국제 의약품 허가 기관들은 이 같은 고민들을 어떻게 바라보고 있을까. 최근 충북 오송에서 개최된 ‘MFDS-DIA 워크샵’에서는 삼성의 바이오시밀러 개발에 참여했던 삼성바이오에피스 나혜정 디렉터(Global R&A Affairs, 사진)의 경험담을 들을 수 있었다.

나 디렉터는 “EMA와 FDA가 각각 중요시 하는 부분의 차이가 크다. 양 기관에서 차이를 보이기 때문에 제약사 입장에서는 어떻게 진행을 해야 하는지에 대해 초기에 고민을 많이 하게 된다”라며 두 경우의 예를 들었다.

나 디렉터는 “임상 3상에 대해서 EMA, FDA와 논의를 진행한 경험이 있는데, 사실 EMA와 FDA는 항상 같은 의견을 주지는 않는다. 오히려 상반된 의견을 주는 경우가 상당히 많다”고 말했다.

한 예로, 류마티스 관절염 신약의 1차 종료점(primary endpoint)로 사용하는 ACR20의 경우, EMA는 선호하지만 FDA는 선호하지 않는 특성이 있다는 것.

나 디렉터는 “EMA 입장에서 ACR20가 더 적절하다 생각하는 이유는 질환 자체의 병기와 특성을 반영하는데 있어 더 적절하다고 생각하기 때문이다. 예로 ACR20는 환자에서 20% 이상의 호전을 나타냈을 때, 그 호전 안에 통증과 같은 주관적 요소들이 포함되어 있어 임상 현황을 설명하기에 더 적절하다고 생각하는 것 같다”고 말했다.

반면 “FDA는 그런 것들이 사실이긴 하지만 바이오시밀러로서의 비교, 대조약과의 비교라는 측면에서는 지속적인 효과 발현(continuous measure)이 1차 종료점의 기준으로서는 더 낫지 않느냐라는 생각인 것 같다. 예를 들어 숫자로서 그 차이를 더 명확하게 보일 수 있는 그런 권고를 하고 있다”고 설명했다.

또 다른 예로는 ‘대조약과 바이오시밀러와의 차이를 비교를 할 때 어떤 방법으로 비교를 할 까’에 대한 것이다.

나 디렉터는 “비교는 두 개의 비율(ratio) 또는 차이(difference)를 비교할 수도 있다. 제약사 입장에서는 동등성 입증에 있어 대조약에 대비한 바이오시밀러의 효과를 비율로 비교하는 것이 비교라는 측면에서 볼 때 더 적절하지 않나 생각한다”고 말했다.

그러나 “차이를 보게 되는 경우에는 그 차이가 얼만큼 나타나는지에 대한 것이기 때문에 EMA나 FDA가 각각 권고하는 그 의미에는 각각의 중요한 의미가 있다고 생각한다. 따라서 이러한 서로 다른 요구가 있을 때에는 각 국가마다 타당한 근거를 준비해야 한다는 것이 제약사의 입장으로 보인다”고 덧붙였다.

나 디렉터는 이처럼 서로 다른 요구가 존재하는 상황에서 하나의 글로벌 임상시험을 설계하기 위해서는 ‘두 경우 모두 세팅하는’ 방법과 ‘두 경우에 필요한 설정을 하되 하나의 연구만을 운영하는’ 방법을 제시했다.

그는 “첫 번째로 양 기관이 서로 다른 종료점을 원하기 때문에 두 가지 다 세팅을 하는 것이다. 공동 1차 종료점(co-primary endpoint)으로 세팅을 해 두 가지가 동시에 만족될 수 있도록 하는 것이 하나의 솔루션이 될 수 있다. 다만 두 가지가 만족돼야 하기 때문에 환자의 수나 종료점을 측정하는 시점도 같아 고려돼야 한다”고 설명했다.

이어 “두 번째로는 각 국가가 원하는 부분을 각기 설정을 하되 하나의 스터디를 운영하는 방법이다. 예를 들면 EMA가 원하는 것을 설정해주고, FDA가 원하는 것을 설정해준다. 동시에 설정하되, 각 국가에 최종적 제출할 때에는 그 국가에서 원하는 부분을 위주로 해서 구성하는 것도 가능하리라 생각한다”고 말했다.

나 디렉터는 “그러나 제약사에서 가장 바라는 부분은 하나의 종료점으로 통일하는 것”이라며 “다만 각 기관이 어떤 근거에 기반한 배경을 가지고 요구하는 부분이기에 어느 한 기관을 설득하기 위해서는 쉽지 않겠지만 시도해 볼 수 있는 옵션이라고 생각한다”고 덧붙였다.