개정된 WHO 바이오의약품 GMP 가이드라인 핵심은?

원료공급업체 검증부터 QRM 중요성 등 공유

 

WHO의 개정된 바이오의약품 GMP 가이드라인에서 원료 공급업체와 품질관리 파트너 신뢰 구축이 중요한 것으로 제시됐다.  

 

식품의약품안전평가원이 쉐라톤 서울 팔래스 강남 호텔에서 18일 연 바이오의약품 GMP 국제 심포지엄에서 WHO 빅토르 마케다(Victor Maqueda) 박사는 “바이오의약품 GMP에 대한 별도의 지침이 필요한 이유는 내재적인 변동성이 크다. 원료나 제조 자체도 변동성이 있다. 이로 인해 기존 GMP 지침만으로 바이오의약품의 변동성을 관리하기가 어렵다”며 “바이오의약품 GMP 가이던스에 포함되지 않은 부분은 이미 기존 의약품 GMP에 포함돼 있기 때문”이라고 설명했다.

 

빅토르 마케다 박사는 “바이오의약품은 생산, 운송, 저장 등 전 제조과정을 별도로 관리해야 한다”며 “특히 원료(Starting Materials, 출발물질) 자체가 제일 중요하다. 품질위험관리(Quality Risk Management, QRM) 역량을 키우고 품질관리 전문가가 돼 달라”고 당부했다.

                           

                      “원료 공급업체와 품질관리 파트너 신뢰 구축”

 

그는 “백신의 경우 패키지 자체가 유리로 돼 있는데 큰 리스크를 야기할 수 있다. 바이오의약품은 굉장히 예민해 품질과 관련해서 봤을 때 바이알 자체 관리가 중요하다. 또한 부형제도 많은 위험을 유발한다”고 언급했다.

빅토르 마케다 박사는 “원료 공급업체를 잘 관리해야 원료를 안전하게 공급받을 수 있다. 공급업체를 믿을 수 있는지를 반드시 확인해야 한다. 엄정한 기준으로 공급업체를 관리해 지속적으로 양질의 원료가 공급될 수 있도록 해야 한다”며 “공급업체와 품질관리 파트너가 돼야 한다. 공급업체가 제조과정을 변경할 경우 우리에게 알려줄 수 있도록 서로 신뢰할 수 있는 파트너 관계를 유지해야 한다”고 강조했다.

그는 “원료 운송도 중요하다. 온도에 민감할 뿐 아니라 중간체에 대한 것도 검증작업을 거쳐야 한다. 벌크로 수입할 경우 콜드체인 관리가 되더라도 운송과정에서 리스크가 있을 수 있다”며 “공장 위치 등도 확인해야 하는데 여러 링크를 거쳐서 오다보면 원료가 훼손될 수도 있다. 긴급상황이 발생할 경우에 대한 대응계획도 마련해야 한다”고 조언했다.

또한 “보관 부분은 아무리 강조해도 지나치지 않다. GMP 가이드라인에 따라서 해야 한다”며 “시드 로트와 세포은행은 데이터 품질을 검증할 수 있도록 관리돼야 한다. 보관온도 등을 알 수 있도록 라벨작업도 정확히 해야 한다”고 덧붙였다.

“바이오의약품 제조시 QRM은 기본”

WHO 디안리앙 레이(Dianliang Lei) 박사는 최근 개정된 WHO 바이오의약품 GMP 표준의 주요 내용 등을 소개했다. 개정된 가이드라인은 www.who.int/biologicals에서 확인할 수 있다.

디안리앙 레이 박사는 “개정 논의는 2007년 처음 시작됐다. 2007년 워킹 그룹 미팅과 2008년 예비 초안이 마련됐다. 이후 다양한 회의와 백신·바이오의약품 제조업체 등 관련업계의 의견 수렴 등을 거쳤다”며 “QbD(의약품 설계기반 품질 고도화, Quality by Design) 도입 등으로 가이드라인 개정의 필요성이 제기됐다”고 말했다.

그는 “개정 과정에서 WHO의 여러 회원국이 참여해 합의를 이루기 어려웠다”며 “백신과 다른 바이오의약품을 동등하게 다뤄야 했기 때문에 균형을 잡기 어려웠다”고 덧붙였다.

또한 “이 개정판은 기존 의약품 가이드라인의 부록 성격을 띠고 있다”며 “예를 들면 품질관리(QC), 생물안전성(Biosafety)/생물밀폐(biocontainment), 환경 모니터링, 생산과 캠페인 생산, 동물 사용, 출발 물질(Seed lot/Cell bank), 품질 위험 평가, QMS 등 생물학적 제제에 대한 특별한 고려사항에 초점을 맞췄다”고 밝혔다.

디안리앙 레이 박사는 “바이오의약품 제조시 품질 위험 관리(QRM)는 기본적으로 설계돼야 한다”며 “밸리데이션 잔여물도 확인해야 하고, 공기를 통해 살아있는 유기체가 환경으로 유출되지 않도록 막아야 한다. 교체위험이 최소화되도록 설계해야 한다”고 강조했다.

바이오약 GMP 특징은 ‘위험관리, 밀폐·오염’

WHO 모하메드 레파트(Mohamed Refaat) 박사는 이번 바이오의약품 GMP 가이드라인과 관련해 특징적인 부분은 위험관리(Risk Management)와 밀폐(Containment)·오염(Contamination)에 대한 규정이라고 밝혔다.

그는 “모든 GMP 가이드라인에 위험(risk)이라는 말이 자주 등장한다. 위험이 GMP의 기본이기 때문”이라며 “품질은 단순히 테스트를 하는 것이 아니라 우리가 만들어가는 것이다. 교차오염이나 원료를 잘못 섞는 믹스업 등이 발생할 경우 관련 배치를 모든 폐기해야 하는 상황이 오기 때문”이라고 설명했다.

모하메드 레파트 박사는 “밀폐에 필요한 절차가 제품 품질을 보장하는 것들과 충돌해서는 안 된다”며 “바이오의약품에서 오염 통제는 상당히 신경 쓰는 부분이다. 오염 관리에서는 QRM 원칙이 특히 중요하다. 가변성을 최소화하고 오염과 교차오염 기회를 줄이는 것과 관련해 제조의 모든 단계에서 관리 전략을 개발하는데 사용돼야 한다”고 말했다.

QRM, 신속검사 방법 활용 비용 등 절감

WHO 아닐 쿠마르 카울라(Anil Kumar Chawla) 박사는 “품질을 간과한다면 단기적으로는 매출이 성장할 수 있을지 몰라도 장기적으로 봤을 때 엄청난 대가를 치러야 한다”며 “품질관리, 품질보증 등이 어떻게 되고 있는지 전체적인 관리가 필요하다. 품질관리분서는 생산부서와 분리돼 독립적으로 존재해야 한다”고 말했다.

아닐 쿠마르 카울라 박사는 “QC는 그냥 실험실에 앉아서 하는 게 아니다. 품질관리부서는 중간재, 완제품 등 전체 공급망 관리에 관여해야 한다”며 “QC 자체를 잘 하려면 표준을 활용해야 한다. 이는 세계적인 표준이어야 한다. 제조업체가 동일 제품 생산을 위해서 규제조화 스터디에 같이 참여해 교육받도록 하는 것도 중요하다”고 말했다.

그는 “위험이 발생할 경우 적시에 파악할 수 있어야 한다”며 “적시에 찾지 못한다면 나중에 비용이 발생한다. 관련 검사에 한달이 걸린다면 그동안 다른 배치에서도 생산이 됐을 것이기 때문에 어떤 툴을 쓰고 있는지, 어떻게 생산부서를 보호하고 있는지도 중요하다”고 밝혔다.

또한 “품질위험관리시 신속한 검사(Rapid Testing) 방법을 이용하면 비용도 감소하고, 제품이 바이러스에 오염 됐을 때 빨리 찾아낸다면 리스크를 줄일 수 있다. 기존 방법으로 빨리 찾아낼 수 없는 것도 있기 때문”이라며 “신속 검사로는 Rapid Identification kits ‘VITEK’, Kinetic assays for Endotoxin, ATP Bioluminescence 등이 있다”고 언급했다.

“위험평가 미흡, 전 제조단계별 QRM 전략 필요”

WHO 무스타파 차팔(Mustapha Chafal) 조사관은 “바이오의약품은 오염, 교차 위험이 굉장히 높다. 안정성도 취약하다. 세포 배양 외인적 오염에 취약하고 일관성 있는 제품이 나오는지도 살펴봐야 한다”며 “사람, 시작물질·처리물질(processing materials), 장비·설비 등 오염원에 대한 밸리데이션 과정을 철저히 거쳐야 한다. GMP에서는 일관성 있게 제조, 품질관리 되는지, 품질 자체 테스트 아니라 제품 자체에 반영되고 있는지를 확인한다”고 설명했다.

무스타파 차팔 조사관은 “실사를 할 때 주요한 위반사항으로는 품질 리스크 관리, 제품 품질, 시설·디자인·환경 모니터링·오염, 생산절차, 시드 로트, 직원교육 등에 대한 지적이 많았다”며 “컴플라이언스 측면에서 잘 지켜지지 않는 경우를 자주 접한다. 데이터가 엑셀시트만 있고 전체적인 추세를 확인하지 않는 경우가 있다. 또한 통계도구를 사용하는 경우 자신들이 정한 기준을 충족하지 못하는 경우가 있다”고 밝혔다.

그는 “포괄적이고 상세한 위험 평가가 미흡하다. 모든 제조단계별 전략을 세우고 QRM을 실행해야 한다”며 “모든 리스크, 오염·교차오염, 다른 위험에 대해서도 파악할 수 있는 기회로 삼아야 한다”고 조언했다.

또한 “데이터 완결성, 전산시스템 문제는 여전히 과소평가되고 있다. 조사시 미생물 테스트에서 리콜해야 하는 상황인데 그렇지 않는 경우가 있다. 양성인데 음성으로 기록하고 괜찮다고 기록하는 경우”라며 “최근 조사에서는 필터가 오작동을 했던 데이터는 있는데 관련돼 기록된 내용은 없었다. 전혀 관리가 되지 않은 것”이라고 지적했다.

무스타파 차팔 조사관은 “세포 불활화를 할 때 사전과 사후를 나누는데 잘 나눠지지 않는 경우가 있었고, 충전라인 관련 설계가 제대로 되지 않은 경우도 있었다. 동결건조기를 로딩하고 언로딩할 때 세척 작업을 진행하지 않는 경우도 있었다”며 “여러 제품을 생산할 때 제형 시설이 충분치 않은 경우가 굉장히 많았다. 밸리데이션을 통해 잔류 미생물이 없도록 잘 관리해야 한다”고 밝혔다.

또한 “모니터링 프로그램을 운영하면서도 프로세스의 핵심적인 부분에 대해 모니터링을 하지 않거나 작업복, A·B등급 영역에서 모니터링이 되지 않는 경우도 있었다”고 덧붙였다.