중증 백혈구 접착 결핍증 유전자 치료제 나온다

로켓 파마 ‘크레슬라디’(마르네테그라진 오토템셀) FDA 허가

FDA가 중증 백혈구 접착 결핍증 1형(LAD-Ⅰ) 환자들을 위한 최초의 유전자 치료제를 26일 가속승인했다.(accelerated approval)

미국 뉴저지州 크랜버리에 본사를 둔 희귀 유전자 치료제 개발 전문 생명공학기업 로켓 파마슈티컬스(Rocket Pharmaceuticals)가 허가신청서를 제출했던 ‘크레슬라디’(Kresladi: 마르네테그라진 오토템셀, 또는 마르네-셀)가 그것이다.

‘크레슬라디’는 동종 조혈모세포 이식수술을 위한 인간 백혈구 항원(HLA)이 일치하는 형제‧자매 공여자가 부재하고, ITGB2 유전자의 이중 대립유전자 변이로 인한 소아 중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들을 위한 치료제로 이번에 FDA의 허가관문을 넘어섰다.

FDA 생물학적제제평가‧연구센터(CBER)의 비나이 프라사드 소장 겸 최고 의학‧학술 책임자는 “오늘 FDA가 가속승인을 결정함에 따라 소아 중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들을 위한 획기적인(breakthrough) 치료제가 선을 보일 수 있게 됐다”면서 “중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들을 위한 유전자 치료제가 FDA로부터 발매를 승인받은 것은 ‘크레슬라디’가 처음”이라고 말했다.

프라사드 소장은 뒤이어 “허가신청이 이루어졌을 때 FDA가 화학‧제조 및 품질관리(CMC)에 관한 내용 뿐 아니라 임상적 검토를 진행할 때도 적용이 가능한 경우 최대한 규제의 유연성을 지속적으로 이행하고 있다”며 “희귀질환들과 관련해서는 환자들의 삶에 변화를 가능케 해 줄 치료제의 개발이 진전되도록 뒷받침하는 동시에 엄격학 과학적 표준이 충족될 수 있도록 하기 위해 FDA가 임상시험 피험자 그룹이 소규모라는 점과 함께 사용 가능한 모든 입증자료의 출처 등을 면밀하게 검토하고 있는 것”이라고 설명했다.

중증 백혈구 접착 결핍증 1형은 ITGB2 유전자의 변이로 인해 나타나는 희귀, 유전성, 면역결핍증의 일종으로 감염이 발생했을 때 백혈구가 체내에서 효과적으로 싸움을 전개하지 못하는 결과로 이어지게 된다.

이에 따라 중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들은 생명을 위협하는 각종 재발성 세균‧진균 감염증이 나타나고, 발병 후 처음 10년 동안 이환률과 사망률이 크게 증가하게 된다.

동종 조혈모세포 이식수술이 일부 환자들에게 적합한 것으로 알려져 있지만, 인간 백혈구 항원이 일치하는 형제‧자매 공여자가 부재한 환자 등의 경우 이환률과 사망률이 급증하는 상황에 직면하게 된다는 것이 전문가들의 지적이다.

‘크레슬라디’는 ITGB2 유전자의 기능적 복제 유전자들을 도입하기 위한 유전자 변형을 진행한 환자 자신의 조혈모세포들로 구성된 유전자 치료제이다.

중증 백혈구 접착 결핍증 1형의 기저원인에 대응하기 위해 유전자 변형 등의 조건화를 거쳐 제조된 ‘크레슬라디’를 한차례 정맥주사제로 투여하면 호중구를 포함한 백혈구에서 CD18 및 CD11a 단백질의 세포표면 발현이 회복되는 것이 이 유전차 치료제의 작용기전이다.

‘크레슬라디’의 효능‧안전성은 1건의 개방표지, 단일그룹, 다기관 임상시험을 통해 확립됐다.

이 시험은 12개월차에 호중구 표면세포에서 CD18 및 CD11a 단백질의 발현이 증가하고, 투여 후 24개월까지 그 같은 효능이 유지되었는지 여부를 평가한 시험례이다.

호중구 표면세포에서 CD18 및 CD11a 단백질의 발현이 증가한 것은 호중구의 표면에서 2개 생체지표인자들의 단백질 복합체 기능이 개선되었음을 방증하는 것이다.

이는 또한 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들에게서 나타내는 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 수 있도록 해 주는 것으로 보이는 대리변수로 가속승인을 결정하는 과정에서 참조됐다.

‘크레슬라디’의 임상적 유익성은 시판 후 요건으로 중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들을 대상으로 한 확인절차가 진행될 예정이다.

임상시험이 진행되는 동안 가장 빈도높게 수반된 것으로 확인된 부작용들을 보면 빈혈, 낮은 혈소판‧백혈구 수치, 구내염, 상기도 감염증, 바이러스 감염증, 발열, 열성(熱性) 호중구 감소증, 구역, 구토, 피부 감염증, 발진, 혈관 디바이스 관련 감염증 및 간 효소 수치의 증가 등이 보고됐다.

FDA 산하 생물학적제제평가‧연구센터(CBER) 치료제관리국의 메가 카우샬 국장 직무대행은 “이 중증질환의 근본적인 원인을 표적으로 작용하는 만큼 잠재적으로 전환적인(transformative) 치료대안으로 각광받을 수 있을 것으로 기대되는 치료제가 ‘크레슬라디’라 할 수 있다”면서 “FDA는 새로운 대리변수들의 사용을 근거로 하는 가속승인 경로를 통해 혁신적인 소아 희귀질환용 유전자 치료제들의 개발이 원활하게 진행되고, 빠른 시일 내에 환자들에게 사용될 수 있도록 하고자 변함없이 최선의 노력을 기울이고 있는 것”이라고 말했다.

소아 중증 백혈구 접착 결핍증 1형 환자들과 환자가족들에게 ‘크레슬라디’는 일상적인 활동들에 대한 참여를 가능케 해 주고, 삶의 질을 개선해 줄 수 있을 것으로 기대한다고 덧붙이기도 했다.

한편 FDA는 ‘크레슬라디’의 허가신청 건과 관련, ‘희귀의약품’, ‘소아 희귀질환 치료제’, ‘재생의학 첨단 치료제’ 및 ‘패스트 트랙’ 심사대상 등으로 지정한 바 있다.

FDA는 ‘크레슬라디’의 가속승인을 결정하면서 ‘소아 희귀질환 치료제 바우처’ 1매를 로켓 파마슈티컬스社에 부여했다.

가속승인을 취득함에 따라 로켓 파마슈티컬스 측은 ‘크레슬라디’의 임상적 유익성을 확인하고 상세한 내용을 기술하기 위한 시판 후 조사를 진행해야 한다.

승인지위가 유지될 수 있으려면 차후 확증시험을 통해 임상적 유익성을 확인해야 한다.