RNA 표적 유전성 혈관부종 예방제 FDA 허가

최초ㆍ유일 RNA 표적 치료제 ‘다운제라’(도니달로센)

미국 캘리포니아州 칼스바드에 소재한 RNA 표적 치료제‧안티센스 의약품 개발 전문 제약기업 아이오니스 파마슈티컬스社(Ionis Pharmaceuticals)는 유전성 혈관부종(HAE) 예방제 ‘다운제라’(Dawnzera: 도니달로센)가 FDA의 허가를 취득했다고 21일 공표했다.

‘다운제라’는 12세 이상의 소아‧성인 유전성 혈관부종 환자들에게서 증상 발작을 예방하는 요법제로 이번에 허가관문을 통과했다.

급성 유전성 혈관부종의 발작과 밀접한 관련이 있는 염증을 매개하는 핵심적인 단백질로 알려진 혈중 프리칼리크레인(PKK: prekallikrein)을 표적으로 작용하도록 설계된 최초이자 유일한 RNA 표적 치료제가 바로 ‘다운제라’이다.

‘다운제라’ 80mg은 피하주사용 자동주사기를 사용해 4주 또는 8주 간격으로 자가투여하는 치료제이다.

유전성 혈관부종은 생명을 위협할 수 있는 희귀 유전성 질환의 일종으로 손, 발, 생식기, 위, 안면 또는 목 등의 신체의 다양한 부위에서 중증 부종의 재발 발작을 수반하는 것으로 알려져 있다.

현재 미국 내 유전성 혈관부종 환자 수는 약 7,000여명선으로 추정되고 있다.

아이오니스 파마슈티컬스社의 브렛 P. 모니아 대표는 “치료대안의 개선을 필요로 하는 유전성 혈관부종 환자들을 위해 괄목할 만한 진보가 이루어졌음을 의미하는 치료제가 ‘다운제라’라고 할 수 있을 것”이라면서 “강력하고 내구성 있는 효능과 함께 편리한 투여방법, 최장기간 동안 사용할 수 있는 ‘다운제라’가 다수의 유전성 혈관부종 환자들에게서 빈도높게 선택받은 예방요법제로 각광받을 수 있을 것이라는 게 우리의 믿음”이라고 말했다.

중요한 것은 최근 발표된 자료에서 다른 예방요법제들을 사용해 왔던 환자와 의사들에게 ‘다운제라’로 전환할 수 있는 로드맵이 제시되었다는 점이라고 모니아 대표는 상기시켰다.

모니아 대표는 뒤이어 “아이오니스 파마슈티컬스가 획기적인 과학적 연구결과를 생명을 구할 치료제들의 개발로 귀결되도록 하기 위해 사세를 집중하고 있다”며 “우리가 최초의 독자 개발‧발매 치료제로 선보였던 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS) 치료제 ‘트린골자’(Tryngolza: 올레자센)이 초기단계부터 성공을 거둔 데 이어 이제 ‘다운제라’가 우리의 두 번째 독자 개발‧발매 치료제로 9개월 만에 허가를 취득한 것”이라고 설명했다.

‘다운제라’의 허가취득은 우리의 비전이 이행되고 있음을 나타내는 것이어서 자부심을 느낀다고 덧붙이기도 했다.

FDA는 유전성 혈관부종 환자들을 충원해 임상 3상 글로벌, 다기관, 피험자 무작위 분류, 이중맹검법, 플라시 대조시험으로 진행되었던 ‘OASIS-HAE 시험’에서 도출된 긍정적인 결과를 근거로 ‘다운제라’의 발매를 승인한 것이다.

이 시험에서 일차적 시험목표가 충족된 것으로 나타나 ‘다운제라’를 4주 간격으로 투여한 피험자 그룹의 경우 24주차에 평가했을 때 플라시보 대조그룹에 비해 월별 유전성 혈관부종 발작 발생률이 81%까지 괄목할 만하게 감소한 것으로 분석됐다.

핵심적인 이차적 시험목표의 하나였던 2차 투여 후 측정한 결과를 보더라도 평균 발작 감소율이 87%까지 증가한 것으로 평가됐다.

‘다운제라’를 4주 간격으로 투여한 피험자 그룹은 이와 함께 24주 동안 중등도에서 중증에 이르는 유전성 혈관부종의 발작이 90%까지 감소한 것으로 조사됐다.

이 같은 시험결과는 개방표지 연장시험으로 현재 진행 중인 ‘OASISplus 시험’에 힘입어 한층 더 힘이 실리게 됐다.

시험에서 ‘다운제라’를 8주 간격으로 투여한 결과 4주 간격으로 투여했을 때와 유사한 수준의 효과가 도출되었기 때문.

실제로 ‘다운제라’는 1년의 개방표지 연장시험이 진행된 후 2개 투여간격 투여그룹에서 착수시점과 비교했을 때 평균 발작 감소율이 94%에 달한 것으로 입증됐다.

또한 ‘OASISplus 시험’의 결과를 보면 앞서 최소한 12주 동안 C1-에스테라제 저해제의 일종인 라나델루맙(lanadelumab) 또는 베로트랄스타트(berotralstat)를 투여했던 환자들을 대상으로 ‘다운제라’ 4주 간격 투여로 전환한 후 평가한 결과가 포함됐다.

‘다운제라’로 전환한 피험자 그룹에서 유전성 혈관부종 발작의 평균 발생률이 앞서 16주 동안 다른 예방요법제를 투여했을 때에 비해 62%까지 감소한 것으로 나타난 데다 투여약물을 전환했을 때 위중한 증상 발작이 증가하지 않은 것으로 분석되었던 것.

이에 따라 피험자들을 대상으로 설문조사를 진행한 결과를 보면 84%가 증상 조절의 개선, 투여 소요시간의 단축, 주사부위 통증 또는 반응의 감소 등을 이유로 앞서 사용했던 예방요법제들에 비해 ‘다운제라’를 선호한 것으로 나타났다.

임상시험에서 ‘다운제라’는 호의적인 안전성‧내약성 프로필을 내보인 것으로 입증됐다.

피험자들의 5% 이상에서 가장 빈도높게 수반된 부작용을 보면 주사부위 반응, 상기도 감염증, 요로 감염증 및 복부 불편감 등이 보고됐다.

‘OASIS-HAE 시험’과 ‘OASISplus 시험’ 등을 총괄한 캘리포니아대학 샌디에이고 캠퍼스 혈관부종연구소의 마크 리들 박사는 “유전성 혈관부종 환자들이 평생토록 증상을 관리하고 있는 데다 다수가 기존의 치료제들을 사용하고 있는 동안에도 여전히 예측할 수 없고, 고통을 수반하면서 위험한 증상 발작에 직면하고 있는 형편”이라면서 “이 때문에 지속적인 효능이 장기적인 증상관리를 유지하는 데 필수적인 부분이라 할 수 있을 것”이라고 말했다.

‘다운제라’는 환자들의 니즈가 충족되는 데 도움을 주면서 유전성 혈관부종 발작을 괄목할 만하고 지속적으로 감소시켜 주고, 시간이 흐름에 따라 증상을 개선해 주면서 치료부담을 완화시켜 주는 대안으로 각광받을 수 있을 것이라고 덧붙이기도 했다.

아이오니스 파마슈티컬스 측은 차후 수 일 이내에 미국시장에서 ‘다운제라’의 공급이 개시될 수 있도록 한다는 방침이다.