‘임브루비카’ 만성 림프구 백혈병 추가 EU 승인

치료전력 없는 환자 대상 ‘벤클렉스타’ 병용 경구요법

존슨&존슨社의 계열사인 얀센 파마슈티컬 컴퍼니社는 자사의 항암제 ‘임브루비카’(이브루티닙)가 EU 집행위원회로부터 만성 림프구성 백혈병(CLL) 적응증 추가를 승인받았다고 4일 공표했다.

이에 따라 ‘임브루비카’는 앞서 치료를 진행한 전력이 없는 성인 만성 림프구성 백혈병 환자들을 치료하기 위해 고정된 기간 동안 ‘벤클렉스타’(베네토클락스)와 병용하는 경구요법제 용도로도 EU 각국에서 사용될 수 있게 됐다.

EU 집행위는 본임상 3상 ‘GLOW 시험’에서 도출된 결과를 근거로 ‘임브루비카’의 적응증 추가를 승인한 것이다.

이 시험에서 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용요법을 진행한 환자그룹은 클로람부실 및 ‘가싸이바’(오비뉴투주맙)를 병용한 대조그룹에 비해 무진행 생존기간의 우위가 입증됐다.

또한 고정된 기간 동안 병용요법을 평가한 임상 2상 ‘CAPTIVATE 시험’에서도 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’를 병용한 그룹은 위험성이 높은 그룹을 포함해 심도깊고 지속적인 반응이 입증됐다.

얀센-씨락 리미티드社의 에드먼드 챈 유럽‧중동‧아프리카(EMEA) 혈액질환 치료제 부문 대표는 “만성 림프구성 백혈병 환자들을 위한 혁신적인 치료제를 개발하는 일은 개별환자들의 니즈와 선호도를 충족하기 위한 최고의 맞춤 치료제를 선택할 수 있도록 하기 위해 여전히 매우 중요한 의미를 내포하고 있다”면서 “지난 11년여 동안 ‘임브루비카’의 효능 및 안전성 프로필이 임상시험과 실제 임상현장에서 탄탄하게 확립되어 왔음을 유념할 필요가 있을 것”이라고 언급했다.

그는 뒤이어 “이번에 적응증 추가가 승인됨에 따라 이제 의료인들은 고정된 기간 동안 ‘벤클렉스타’와 병용요법을 진행하거나 만성 림프구성 백혈병 1차 약제 단독요법제를 지속적으로 사용하는 등 ‘이브루티닙’을 사용할 때 유연성을 확보할 수 있게 될 것”이라고 덧붙였다.

유럽에서 ‘임브루비카’는 만성 림프구성 백혈병, 외투세포(外套細胞) 림프종 및 희귀 혈액암의 일종인 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom’s macroglobulinemia) 등 3가지 혈액암 적응증에 사용을 승인받아 지속적으로 사용되고 있다.

만성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 치료효과는 최근 10여년 동안 향상을 거듭해 왔다.

기저질환의 생물학적 특성을 표적으로 작용하는 새로운 경구요법제의 개방를 포함한 일련의 혁신에 힘입어 표준요법제가 화학면역요법제에서 표적치료제 및 두 약물의 병용요법제로 바뀐 것은 한 예.

다만 지속적인 관해와 보다 나은 맞춤 1차 약제 사용의 유연성을 제공하는 표적치료제들의 병용요법을 포함해 충족되지 못한 의료상의 니즈가 여전히 존재하는 것이 현실이다.

‘GLOW 시험’을 총괄한 네덜란드 암스테르담대학 메디컬센터의 아르논 카터 박사(혈액학)는 “뚜렷하게 다르면서도 상호보완적인 작용기전을 내포한 약물들이 ‘임브루비카’와 ‘벤클렉스타’라 할 수 있을 것”이라면서 “무치료(treatment-free) 관해를 나타낼 수 있는 두 약물 병용요법의 잠재력은 만성 림프구성 백혈병 치료를 위한 1차 약제 접근법에 괄목할 만한 전진어 이루어졌음을 방증한다”고 언급했다.

카터 박사는 “이처럼 고도의 활성을 나타내는 혈액암 치료제가 클로람부실 및 ‘가싸이바’ 병용요법에 비해 무진행 생존기간의 우위를 제공할 수 있을 뿐 아니라 림프조직, 혈액 및 골수에서 탄탄한 증상 제거(disease clearance) 효능과 치료를 중단한 후 반응의 지속가능성이 입증됐다”고 덧붙였다.

EU 집행위는 본임상 3상 ‘GLOW 시험’에서 확보된 자료를 근거로 ‘임브루비카’의 적응증 추가를 승인한 것이다.

이 시험에서 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용요법은 고령층 또는 기준에 부적합한(unfit) 만성 림프구성 백혈병 환자그룹을 대상으로 사외 심사위원회가 평가한 일차적 시험목표였던 무진행 생존기간 측면에서 볼 때 클로람부실 및 ‘가싸이바’를 병용한 대조그룹에 비해 우위가 입증됐다.

'임브루비카‘ 및 ’벤클렉스타‘ 병용그룹에서 나타난 무진행 생존기간의 개선효과는 고령층 환자그룹과 병발질환 동반그룹 및 고위험성 그룹을 포함해 사전에 규정되었던 전체 하위그룹에서 일관되게 나타났다.

고위험성 만성 림프구성 백혈병 환자들을 포함해 앞서 치료를 진행한 전력이 없는 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병 환자그룹을 대상으로 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용요법의 효과를 고정기간 동안 평가하면서 이루어진 임상 2상 ‘CAPTIVATE 시험’에서 도출된 결과도 적응증 추가가 승인되는 데 참조됐다.

시험에서 확보된 자료는 최근 의학 학술지 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’의 디지털 저널 ‘NEJM 에비던스’(NEJM Evidence)와 ‘혈액’誌에 각각 게재됐다.

일차적 분석결과의 경우 지난해 6월 9~17일 개최되었던 유럽 혈액학협회(EHA) 2021년 학술회의에서 발표됐다.

‘GLOW 시험’의 2차 분석결과는 지난해 12월 11~14일 미국 조지아州 애틀란타와 디지털 공간에서 개최된 미국 혈액학회(ASH) 제 63차 연례 학술회의에서 발표됐으며, 3년차 임상적 효능과 치료 후 면역력 회복을 입증한 ‘CAPTIVATE 시험’의 추가 추적조사 자료는 지난 6월 9~12일 오스트리아 비인에서 개최된 유럽 혈액협회(EHA) 온‧오프라인 하이브리드 학술회의에서 발표됐다.

두 시험에서 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용요법의 안전성 프로필은 지금까지 알려진 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’의 안전성 프로필과 대동소이했다.

‘GLOW 시험’에서 가장 빈도높게 수반된 부작용을 보면 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용그룹에서 설사와 호중구 감소증, 클로람부실 및 ‘가싸이바’ 병용그룹에서 호중구 감소증 및 주사 관련반응이 관찰됐다.

3급 이상의 부작용은 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용그룹과 클로람부실 및 ‘가싸이바’ 병용그룹에서 각각 75.5%와 69.5%의 비율로 수반됐다.

전체 등급을 포괄한 심방세동 부작용은 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용그룹에서 15명(14.2%), 클로람부실 및 ‘가싸이바’ 병용그룹에서 2명(1.9%) 발생한 것으로 집계됐다.

다만 2명(1.9%)은 심방세동으로 인해 ‘임브루비카’의 사용을 중단한 가운데 ‘벤클렉스타’의 사용은 지속한 것으로 나타났다.

전체적인 생존 관련자료는 아직까지 완전하게 도출되지 않은 가운데 평균 34개월 동안 이루어진 추적조사에서 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용그룹에서 11명, 클로람부실 및 ‘가싸이바’ 병용그룹에서 16명이 사망한 것으로 조사됐다.

‘CAPTIVATE 시험’의 경우 설사, 구역, 호중구 감소증 및 관절통이 가장 빈도높게 수반된 부작용이었던 것으로 나타났으며, 중증도를 보면 대부분 1급 또는 2급으로 파악됐다.

가장 빈도높게 나타난 3/4급 부작용은 호중구 감소증, 고혈압, 호중구 수치의 감소 등이었다.

중증 부작용은 36명(23%)에서 나타났고, 치명적인 부작용은 1명에서 관찰됐다.

얀센 리서치&디벨롭먼트 LLC社의 크레이그 텐들러 후기 개발, 진단 및 글로벌 의무(醫務) 담당부사장은 “전 세계적으로 처음 허가를 취득한 브루톤스 티로신 인산화효소(BTK) 저해제인 ‘임브루비카’가 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 혈액암 환자들의 치료결과와 삶의 질을 개선하는 데 많은 도움을 주고 있다”며 “적응증 추가가 승인된 것은 앞서 치료를 진행한 전력이 없는 만성 림프구성 백혈병 환자들을 위해 심도깊고 지속적인 관해효과를 나타내는 ‘임브루비카’ 및 ‘벤클렉스타’ 병용 1일 1회 경구복용 고정용량 복합제의 효과를 방증하는 것”이라고 강조했다.