식도암 ‘옵디보’ 기반요법 1차 약제 FDA 허가

플루오로피리미딘/백금착제 및 ‘여보이’ 병용요법

브리스톨 마이어스 스퀴브社(BMS)는 항암제 ‘옵디보’(니볼루맙 정맥주사제)의 식도암 관련 적응증 추가 2건이 FDA의 허가를 취득했다고 27일 공표했다.

프로그램 세포사멸 단백질-리간드 1(PD-L1) 수치와 무관하게 성인 절제수술 불가성 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암종(ESCC) 환자들을 치료하기 위한 1차 약제로 ‘옵디보’와 플루오로피리미딘 및 백금착제 기반 항암화학요법제를 병용하는 요법과 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’(이필리뮤맙)을 병용하는 요법이 허가관문을 통과했다는 것.

FDA는 임상 3상 ‘CheckMate-648 시험’에서 확보된 결과에 근거를 두고 ‘옵디보’의 두가지 적응증 추가를 승인한 것이다.

총 321명의 피험자들을 대상으로 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용요법群과 항암화학요법제 단독 대조群을 비교평가하고, 총 324명의 피험자들을 충원한 후 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용요법群과 항암화학요법제 대조群을 비교평가한 ‘CheckMate-648 시험’은 지금까지 식도 편평세포암종과 관련한 1차 약제 면역요법제의 효능을 평가한 최대 규모의 임상 3상 시험례이다.

시험에서 ‘옵디보’와 항암화학요법제를 병용한 환자그룹은 위계적 검증을 진행했을 때 피험자 무작위 분류를 거친 전체 환자들에게서 항암화학요법제 단독 대조그룹에 비해 총 생존기간의 우위가 입증되면서 이차적 시험목표가 충족됐다.

이와 함께 종양이 PD-L1을 나타낸 환자들을 대상으로 한 평가에서 일차적 시험목표가 충족됐다.

실제로 피험자 무작위 분류를 거친 전체 환자들에게서 평균 총 생존기간을 보면 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용그룹에서 13.2개월로 집계되어 항암화학요법제 단독 대조그룹의 10.7개월을 상회했음이 눈에 띄었다.

마찬가지로 종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타낸 환자들에게서 평균 총 생존기간을 보면 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용그룹에서 15.4개월로 조사되어 항암화학요법제 단독 대조그룹의 9.1%에 비해 우위를 보였다.

피험자 무작위 분류를 거친 전체 환자들에게서 위계적 검증을 통해 이차적 시험목표로 도출된 평균 무진행 생존기간을 살펴보면 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용그룹에서 5.8개월로 파악되어 항암화학요법제 단독 대조그룹의 5.6개월을 다소 상회했다.

사전에 규정되었던 내용에 따라 진행된 분석 결과를 보면 무진행 생존기간은 통계적으로 괄목할 만한 차이를 나타내지 못했다.

종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타낸 환자들에게서 일차적 시험목표였던 평균 무진행 생존기간을 조사한 결과를 보면 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용그룹에서 6.9개월로 집계되어 항암화학요법제 단독 대조그룹의 4.4개월과 차이를 보였다.

시선을 돌려 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용그룹의 경우에도 피험자 무작위 분류를 거친 전체 환자들에게서 항암화학요법제 단독 대조그룹에 비해 평균 총 생존기간이 개선이 확인됐다.

이차적 시험목표였던 위계적 검증을 진행했을 때나 일차적 시험목표였던 종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타냈을 때나 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용그룹의 우위가 입증되었다는 것이다.

구체적으로 보면 피험자 무작위 분류를 거친 전체 환자그룹에서 평균 총 생존기간을 보면 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용그룹에서 12.8개월로 조사되어 항암화학요법제 단독 대조그룹의 10.7개월을 상회한 것으로 나타났다.

마찬가지로 종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타낸 환자그룹 가운데 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용그룹은  평균 총 생존기간이 13.7개월에 달해 항암화학요법제 단독 대조그룹의 9.1개월에 비해 확연한 우위를 보였다.

일차적 시험목표였던 종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타낸 환자들의 평균 무진행 생존기간을 보면 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용그룹에서 4.0개월로 나타나 항암화학요법제 단독 대조그룹의 4.4개월을 하회했다.

사전에 규졍되었던 내용에 따라 진행된 분석 결과를 보면 무진행 생존기간을 통계적으로 괄목할 만한 차이를 나타내지 못한 것으로 파악됐다.

종양이 PD-L1 수치를 1% 이상으로 나타낸 환자들에게서 평균 무진행 생존기간은 통계적으로 괄목할 만한 차이를 나타내지 못했고, 이에 따라 전체 피험자들을 대상으로 한 위계적 검증을 이루어지지 않았다.

‘옵디보’ 단독요법과 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용요법은 폐렴, 대장염, 간염, 간 독성, 내분비병증, 신장염, 신부전, 피부 이상반응, 기타 면역 매개성 부작용 등에 유의토록 하는 경고‧주의사항(warnings and precautions)이 삽입된 가운데 사용되고 있다.

또한 동종이계 조혈모세포 이식수술(HSCT) 합병증 등의 주사 관련반응, 배아-태아 독성, 다발성 골수종 환자들이 ‘옵디보’를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손과 병용했을 때 사망률 증가에 유의토록 하는 내용도 첨부되고 있다.

이에 따라 ‘옵디보’를 탈리도마이드 유사체, 덱사메타손과 병용하는 요법은 통제된 임상시험 이외의 경우에는 사용이 권고되지 않고 있다.

‘CheckMate-648 시험’의 제 1저자로 미국에서 시험을 주도한 텍사스대학 M.D. 앤더슨 암센터의 자페르 A. 안자니 교수(위장관계 종양)는 “오늘 다수의 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암종 환자와 의사들에게 환영받을 만한 새 소식을 전할 수 있게 됐다”면서 “절제수술 불가성 진행성 또는 전이성 식도 평평세포암종이 도전적인 종양의 일종인 데다 1차 약제 단계에서 생존기간을 연장시켜 줄 수 있는 추가적인 치료대안들을 필요로 하기 때문”이라고 말했다.

무엇보다 ‘CheckMate-648 시험’에서 두가지 ‘옵디보’ 기반 병용요법이 항암화학요법제 단독 대조그룹에 비해 생존기간 유익성을 제공함이 입증되면서 PD-L1 수치와 무관하게 새로운 치료대안으로 공급될 수 있게 된 것을 환영해 마지 않는다고 안자니 교수는 덧붙였다.

두가지 ‘옵디보’ 기반 병용요법은 ‘항암제 실시간 심사’(PTOR) 파일럿 프로그램이 적용된 가운데 심사가 진행되어 왔다.

브리스톨 마이어스 스퀴브社 미국 심혈관계 치료제‧면역요법제 및 항암제 부문의 애덤 렌코우스키 대표는 “BMS에서 우리는 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암종을 포함한 각종 상부 위장관계 암 환자들 가운데 다수가 충족되지 못한 의료상의 니즈에 직면하고 있음을 인지해 왔다”면서 “우리는 PD-L1 수치 및 조직학적 특성과 무관하게 생존기간 유익성이 검증된 새로운 치료대안을 제시하고자 하는 목표를 이행하는 데 초점을 맞추고 있는 것”이라고 언급했다.

그는 뒤이어 “오늘 두가지 면역요법제 기반 1차 약제 치료대안이 동시에 허가를 취득함에 따라 첫 번째 이중 면역요법제 대안으로 사용될 수 있게 된 ‘옵디보’ 및 항암화학요법제 병용요법과 ‘옵디보’ 및 ‘여보이’ 병용요법이 절제수술 불가성 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암종을 신규진단받은 환자들을 위한 상부 위장관계 암 치료제로서 ‘옵디보’ 기반요법의 역할에 한층 무게를 실어주는 것”이라고 덧붙였다.