희귀질환 엑솜 분석 진단률 50%↑…피노타입 별 진단도 확인

유전자의 엑손 분석으로 희귀질환 유병률 추적해‥발육지연·지적장애가 30.6% 최다

전장 엑솜 시퀀싱{Whole Exome Sequencing(WES)} 검사는 여러 유전자 이상의 기인한 질환들을 진단하고 감별하는 데 있어서 매우 다양하게 활용되고 있어 임상적 유용성이 꾸준하게 증가하고 있다. 이 가운데 WES를 활용해 특정 유전 질환을 판별해 낼 수 있는 진단 수득율이 50%를 웃도는 것으로 나타났다.  

2021 대한의학유전학회가 18일 개최한 제 62회 추계학술대회 및 EAUHGS에서 인하대 병원 소아청소년과 내분비분과 박지선 전임교수는 'WES를 활용해 희귀유전질환을 분석한 2년 간의 연구' 결과 내용을 발표했다.

박지선 교수는 “최근 2020년 5월 WILEY에서 발표된 서고훈 교수 논문에 따르면 10년 전 분자 진단의 수득률이 25% 대에 머물던 것이 이제는 42.7%로 뛰어올라 과거와 비교해 그 수준이 높아지고 있음을 보여주고 있다”고 운을 뗐다.

▶유전적 변이 찾아 질환 밝혀내‥phenotype 따라 진단률·유전 패턴 달라

박지선 교수는 "WES를 통한 희귀 유전 질환의 진단과 더불어 WES를 통해서 환자들의 피노 타입별 진단율을 확인해 보고자 했다"고 설명했다. 연구는 2020년 1월부터 2021년 11월까지 총 84명의 환자의 WES 결과를 분석하는 내용으로 진행됐다. 이들 중 남자는 39명 여자는 45명이었고 전체 84명의 환자들중 소아가 64명으로 많은 비율을 차지했고 성인이 16명, 태아 4명 등록됐다. 

박 교수는 "유전 질환이 의심이 되지만 염색체 검사나 CMA, NGS 검사 등에서 확인된 이상이 없거나 혹은 △확인된 이상과 임상 양상이 맞지 않는 경우 또한 △유전질환으로 의심이 되지만 진단이 불명확하거나 △원인 유전자가 불명확한 질환 등이 의심될 경우에 검사를 진행했다"고 말했다.

검사 결과는 ACMGG(American College of Medical Genetics and Genomis) 가이드라인에 따라서 분석 및 보고됐다.

본 연구에 인용된 환자들에게는 다양한 피노 타입이 있었고 피노 타입이 두 가지 이상일 경우에는 가장 대표적인 피노 타입을 두 개까지 세어 확인했다. 이로써 총 84명의 환자에게서 121개의 피노 타입이 정리됐고, 여기에 '발육 지연' 또는 '지적 장애'가 30.6%로 가장 많은 비율을 차지했다.

두 번째로 비중이 높은 피노타입은 '근골격 시스템'과 관련되니 경우로 22.3% 정도로 나타났고, '뇌구조 이상' 또는 '다발성 선천성 기형 발작 증후군' 등의 주요 피노타입을 이루었다.

본 연구에서 진행된 WES 분석 결과 유전자 변이가 1개 이상 발견된 환자는 총 84명 중에 47명으로 56% 정도로 나타났다. 이들 변이 중에 29.3%는 병원성 변이(pathogenic variant(PV)로, 41.5%는 병원성 변이 경향성을 나타났고, 나머지 29.3%는 원인 미상으로 확인됐다.

가장 많은 비율을 차지했던 대표적인 피노 타입의 진단율을 계산해 봤을 때 '발육지연'의 피노 타입에서 62.2%, '다발성 선천성 기형'에서 66.7%의 유전자 변이율이 확인됐다. 그 외에도 '뇌구조 이상' 및 '발작'의 피노타입의 경우에 각각 50% 이상의 유전자 변이가 확인됐고 '근골격 이상' 경우에는 40.7%에서 변이가 확인됐다.

확인된 변이의 유전 패턴의 경우 반수 이상의 AD(auto dominat) 양상을 보였고 7.3%에서 X-linked 연관 유전 양상을 보였다. 총 4명의 환자에게서 질환과는 무관한 유전자 변이가 2차 발견점으로 보고됐다. 

보고된 변이는 암과 연관성을 보이는 것으로 알려져 있는 BRCA1 그 다음에 유전성 근병증과 관련된 RYR1 유전자, 갈색세포종(paraganglioma)과 연관된 SDHB 심장질환과 연관된 TNNT 유전자 변이었다.

▶WES 외 특정 유전질환 의심될 때 추가 검사 필요해

박지선 교수는 본 연구에서 확인된 유전자 변이의 양성 확인율은 56%였지만 이들의 임상 양상과 변이 그리고 유전 패턴을 고려해서 WES에서 보고된 변이의 이상을 질환의 원인으로 규정하지 못한 경우는 총 5건에 해당됐다고 설명했다.

박 교수는 “피노 타입에 따른 의심되는 유전자를 진단하기 위해서는 WES 외에도 적절하게 의심되는 질환에 대한 유전자 검사를 시행하는 것이 보다 중요하다”고 강조했다.

이들 중에 유전자 타입과 피노 타입이 매칭되지 않은 경우가 한 케이스였고, 그리고 두 명의 환자에게서는 이형접합체 변이가 확인된 경우로 부모의 피노 타입이 정상에 해당했기에 연관성을 배제했다. 나머지 2명은 부모의 유전자 검사가 불가능해 제외했다.

박지선 교수는 “WES 활용 외에 single gene test나 NGS 패널 등을 활용하거나 특정 질환과 연관된 타깃 유전자 변이를 찾아가는 일에 보다 많은 연구와 노력이 투입돼야 할 것”이라고 전했다.