“AZ 셀루메티닙, 한국 NF1환자에도 여러 임상적 이득 보여”

서울아산 김혜리 교수팀, 종양 크기 평균 36.5% 감소 및 카페올레스팟 83.3% 옅어져

셀루메티닙(아스트라제네카, 코셀루고)은 국내 신경섬유종증1형(Neurofibromatosis type 1, 이하 NF1)환자에서 심각한 부작용 없이 종양 감소에 탁월한 성과를 나타냈다.

2021 대한의학유전학회가 18일 개최한 제 62회 추계학술대회 및 EAUHGS에서 서울아산병원의 소아청소년과 소아종양혈액과는 ‘국내 NF1 성인 환자에게 셀루메티닙을 적용한 임상시험 중간 분석 결과’를 세계 최초로 공개했다.

▶셀루메티닙, 임상 1/2상에서 70% 웃도는 부분 반응률

김혜리 교수는 “셀루메티닙이 국내 환자에서 서구보다 높은 PK 결과를 보인 요인이 높은 반응률을 나타나게 한 요인”이라고 분석했다.

김 교수는 “NF1 관련 종양 중에 총상신경섬유종(Plexiform neurofibroma(PN))은 약 50% 까지 비중을 차지하며 악성화될 수 있는 타입”이라고 설명했다. PN은 수술적 치료가 최선이지만 약 15%에서만 완전 절제가 가능하고 수술 이후에도 종양이 다시 자라는 경우가 흔하기 때문에 궁극적인 치료가 되지 못한다.

셀루메티닙은 이제 MEK 1/2 경로의 선택성이 높은 2세대 경구 MEK 억제제로 1/2상 임상에서는 각각 71%, 68%의 환자에서 부분 반응이 확인이 됐고, 56%의 환자가 최소 1년 이상 이 반응이 지속된 것으로 보고됐다.

김혜리 교수는 “본 연구는 오픈 라벨 임상 2상으로 2019년부터 5월까지 성인 환자 30명을 등록해 2021년 9월까지 셀루메티닙의 안전성과 약동학 그리고 종양 크기 감소의 효과를 확인하는 목적으로 진행됐다”고 설명했다.

임상 대상은 증상이 있거나 발생 위험이 있지만 수술이 불가능한 PN를 가진 3세 이상의 소아·성인 NF1 환자로, PN는 영상에서 직경 3cm 이상인 것을 타깃 범위로 제한했다. 다만 이전에 악성말초신경초집종양(MPNST) 등의 악성 종양이 있었던 환자는 제외했다.

김 교수에 따르면 환자들의 타깃 영역은 굉장히 넓게 분포하고 있었고 전체 환자에서 NF1과 관련된 증상 중에서는 카페 올레 스팟이 대부분의 환자에서 확인이 됐고 광범위피부비만세포증(diffuse cutaneous mastocytosis)이 약 57% 환자에서 동반됐다.

김혜리 교수팀은 셀루메티닙을 4주 동안 매일 복용하는 것을 1개 사이클로 정해 특별한 문제가 없는 한 55 사이클까지 투여하도록 임상을 설계했다. 투약 기간 동안에 이제 첫 번째와 두 번째 사이클에 PK 연구 진행했고 정기적으로 전신 MRI, 신경 인지 검사, QOL(삶의 질)과 통증 평가, 성장 평가 등을 진행했다. 종양의 반응 평가는 MRI를 통한 전신에 나타나는 종양 크기를 분석해 확인했다.

▶종양 크기는 평균 36.5% 감소…부작용은 가벼운 염증 수준

셀루메티닙을 12개월 이상 복용 후 평가가 진행된 14명(연령 30.5세)을 대상으로 분석한 결과에는 50mg을 투여한 10명과 25mg/㎡ BID를 투영한 4명이 포함을 포함했다. 이들 중 6명은 48주까지 복용 후 평가됐고, 4명은 72주, 그리고 그 다른 4명은 104주까지 복용했다.

김혜리 교수는 셀루메티닙 투여 후의 전체 환자에서 발견되는 부작용은 용인될만한 수준이라고 평했다. 그는 “가장 흔한 부작용은 14명 모두에서 발생한 모포염(folliculitis)였고, 그 다음으로는 6명에서 발생한 소양감(pruritus)이었다. 모든 부작용은 1단계에서 머물렀으며 특별히 약물 중단 없이 모두 호전되어서 지속적으로 복용할 수 있었다”고 말했다.

종양 크기는 평균 36.5% 감소를 하였고 기존 연구에서와 같이 4주 이상 20% 이상의 볼륨 감소를 보인 부분 반응에서는 14명 모두 기존의 SIT보다 높은 반응률을 보였다. 카페 올레 스팟에서도 83.3% 환자에서 색이 옅어지는 경향을 보였다.

또한 pk 분석 결과 소아 성인에서 큰 차이가 없는 결과를 보였고 미국에서 시행한 소아 연구와 비교하였을 때 국내 환자에서 뚜렷하게 높은 C-max 값을 보임을 확인을 할 수 있었다.

QOL과 통증에 대한 설문조사 결과 초기에는 비교적 큰 차이를 보이지는 않았지만 복용 기간이 갈수록 QOL의 점수 범위가 넓어지는 현상을 보여 개인적인 차이가 크게 작용할 것으로 예측됐다.

다만 김 교수는 “본 연구 이후에 셀루메티닙을 장기간 투여했을 때 악화에 대한 중재 가능성이 있는지 여부나 특정 환자에서 이 약을 중단했을 때 다시 리바운드(rebound)가 생길 것인지 등에 관한 향후 추가적인 연구가 논의 될 수 있을 것”이라고 말했다.