장수 유전자 Foxo, 새로운 종양치료 ‘표적’ 주목

종양 성장 및 전이 억제, 세포사멸 유도

FOXO는 활성화되면 수명이 증가해 장수 유전자로 알려져 있다. 최근 이 FOXO 전사인자 중 FOXO3a을 이용해 종양의 성장을 억제, 전이를 막는 바이오마커 역할이 나타나 주목되고 있다.

BMC 저널에 소개된 잉 리우 연구팀의 ‘발암 과정에서 FOXO3a의 중요한 역할’ 논문에서는 다양한 종양에 따른 FOXO3a 기능이 설명됐다.

‘FOXO3a’는 세포 사멸, 증식, 세포주기 진행, DNA 손상 및 종양 형성을 비롯한 다양한 세포 과정을 매개하는 역할을 한다.

연구에 따르면, FOXO3a의 과발현은 암 세포의 증식, 종양 형성 가능성 및 침습성을 억제하는 반면, 억제할 경우 종양 형성에 대한 방어능력이 현저하게 떨어졌다.

특히 FOXO3a 과발현은 삼중 음성 유방암환자에서의 FOXO3a 과발현은 불량한 예후를 나타내고 간세포암종, 아교모세포종, 위암에서는 FOXO3a의 낮은 발현이 예후를 악화시키는 것으로 나타났다. 

또한 유전자의 세포 내의 위치에 따라 자궁경부암, 유방암, 식도암의 화학 요법 및 방사선 요법에 대응해 예측하는 바이오 마커로서 식별될 수 있다.

이러한 FOXO3a의 역할은 종양 치료제 개발에서 잠재적 표적으로 이용되고 있다.

FOXO3a는 유방암 세포에 있어서 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin), 리다마이신(lidamycin)을 비롯한 많은 항암제의 간접적 표적으로 이용됐다. 이들 항암제의 화합물 토대는 PKB(Protein kinase B)활동을 감소시킴으로써 FOXO3a를 활성화시키는 것에 있다.

또한  만성골수성백혈병(Bcr-Abl) 치료제인 이마티닙(imatinib)의 경우, BCR-ABL 종양단백억제제(inhibitor of BCR-ABL oncoprotein)가 FOXO3a 종속세포주기 정지를 유발해 FOXO3a를 매개로 세포 사멸을 증가시켰다.

FOXO3a는 eGFR(epidermal growth factor receptor)과의 상호작용을 이루기도 한다.

eGFR는 암 세포 증식에 ​​관여하는 중요한 상피세포성장인자 수용체로, FOXO3a를 유도 및 발현 시키고 세포를 사멸하는 역할을 한다.

트라스트주맙(trastuzumab), 라파티닙(lapatinib), 아파티닙(afatinib), 세툭시맙(cetuximab), 제피티닙(gefitinib), 네라티닙(neratinib)과 같은 화학요법약물은 eGFR억제를 기반으로 FOXO3a를 활성화함으로써 유방, 결장, 전립선, 난소, 폐 및 경부암을 치료한다.

이는 즉, FOXO3a가 EGFR 억제제의 중요한 표적이 될 수 있으며 암세포의 화학 감작성을 증가 시킨다는 것을 나타냈다. 

miRNA 또한 직간접적으로 FOXO3a를 활성화하는 것으로 나타났다. 예시로 교모세포종(glioblastoma)에서 miR-27a의 과발현은 FOXO3a 단백질의 발현을 억제하고 반대로 억제하면 FOXO3a의 발현 및 활성을 증가시키는 것을 확인했다. 

이것은 miRNA를 표적으로 하는 새로운 화학 요법 약물의 스크리닝 또는 합성이 암 치료에 중요한 전략이 될 수 있음을 의미한다. 

잉 리우 연구팀은 “한층 더 진화된 화학요법을 위해서는 FOXO3a 기반으로 microRNAs와의 네트워크, 약물의 민감성과 내성에 대한 상세한 연구와 더불어 대규모 환자군 임상이 필요할 것으로 보인다”고 전했다.