골수이형성증후군 치료, ‘TP53’ 유전자를 주목하라

전체 생존율 및 무진행 생존율 감소시키고 재발률도 높이는 ‘돌연변이 인자’

 

골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)를 일으키는 주요 돌연변이 인자인 ‘TP53’에 대해 학계가 다시 한 번 주목했다.

지난 21일 서울대병원 의생명연구원에서 열린 제11회 국제희귀질환 심포지움에서 김유진 교수(가톨릭대학교 의과대학)는 ‘골수이형성증후군에서 유전적 돌연변이의 임상적 의미’에 대해 소개하는 시간을 가졌다.

‘골수이형성증후군’은 골수에 있는 조혈모세포에 이상이 생겨 적혈구, 백혈구, 혈소판 등의 혈액세포가 줄어들고 기능에 문제가 생기는 질환이다.

증상으로는 빈혈, 감염, 출혈 등의 증상이 나타나지만, 일부에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행될 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다.

골수이형정증후군에 대한 치료 옵션 중 보통 아자싸이티딘(azacitidine)과 데시타빈(decitabine)과 같은 저메틸화 치료법(hypomethylating treatment, HMT)이 첫 번째 치료 옵션으로 간주된다.

다른 치료 옵션인 동종 골수 이식술(Allogenic bone marrow transplant, allo-BMT)은 완치를 기대할 수 있는 방법이기도 하다.

김 교수는 “그러나 임상 현장에서 저메틸화 치료법에 대한 이상 반응 및 생존률의 반응을 예측하는 것은 사실 어려운 문제”라고 지적했다.

이에 김 교수의 연구팀은 골수이형성증후군의 돌연변이 인자와 생존률의 관계를 밝히기 위해 총 107명의 골수이형성증후군 환자를 모집했다. 이 중 57명은 저메틸화 치료를 받은 경험이 있었다.

연구팀은 골수이형성증후군을 일으키는 것으로 의심되는 26개의 후보 유전자에 대해 분석했다. 분석 결과 헤모글로빈 수치가 낮으면서(10g/dL) 혈소판 수치 또한 낮은 경우(50,000/㎛) 저메틸화 치료법에 대한 효과는 높지 않았다.

또한 전반적인 생존과 관련해 DNMT1, DNMT2A, RAS, TP53와 같은 돌연변이와 두 가지 임상적 변수(남성, 성별)는 나쁜 예후 예측 인자인 것으로 나타났다.

이어 연구팀은 동종 골수 이식을 받은 환자와 유전자 변형의 돌연변이 사이의 관계를 알아보기 위해 골수이형성증후군를 진단받은 새로운 202명의 환자에서 동종 골수 이식 전 6주 이내에 추출됐던 골수 표본을 사용해 표적 서열을 분석했다.

분석 결과 전체적으로 76%의 환자가 하나 이상의 체세포 돌연변이를 가지고 있었고 TP53 돌연변이는 23명(11.4%)에서 나타났다.

5년간의 전체 생존율(OS), 무진행 생존율(RFS), 비재발 사망률(NRM)은 각각 67%, 78%, 25%였다. 여기서 주목할 만한 것은 TP53 돌연변이가 생존률을 낮추는 위험 인자라는 사실이었다.

골수이형성증후군 고위험군 환자에서도 TP53 돌연변이는 전체 생존율 및 무진행 생존율과 관련이 있었다.

또한 TP53의 발생 빈도는 저위험군보다 고위험군 환자에서 유의하게 높았으며, 이는 동종 골수 이식 후 질병 재발을 일으키는 요인이기도 했다.

단, TP53 돌연변이는 골수 이식 후 결과로 나타날 수 있는 이식편 대 숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD) 발생 가능성과는 관련이 없었다.

김 교수는 “골수이형성증후군의 유전적 돌연변이는 동종 골수 이식, 저메틸화 치료법을 시행한 후의 생존률을 예측하는 데 유용하며 이를 통해 ‘예후 점수 시스템’을 개발한다면 치료로 혜택을 볼 수 있는 사례를 보다 정확하게 찾아 낼 수 있을 것”이라고 전했다.