In vivo CAR-T 뜬다…미국 FDA 심사관 출신이 짚은 ‘CMC·규제’ 전략은?

글로벌 제약사 잇단 투자…In vivo CAR-T 개발 경쟁 본격화 LVV·LNP 특성 따라 CMC·안전성 과제 달라…품질관리 중요 tLNP 신규 지질 규제·Master File 활용 쟁점…표적 특이성 확보 관건

Cellx Inc. Consulting Mo Heidaran 대표(前 FDA 심사관)이 2일 양재 엘타워에서 열린 ‘2026 첨단제약바이오 개발 인허가 워크숍’에서 ‘규제 전략에서의 CMC 과제: 신규 모달리티의 이해와 대응’를 주제로 발표하고 있다.©약업신문=허지수 기자

Cellx Inc. Consulting Mo Heidaran 대표.©약업신문=허지수 기자

“In vivo CAR-T는 기존 ex vivo CAR-T보다 물류와 제조 측면에서 단순화할 가능성이 있지만, 생체 내에서 직접 작용하는 만큼 제품 품질과 안전성에 대한 고려가 더욱 중요합니다. 특히 전달 플랫폼의 특성과 표적 특이성을 고려해 적절한 CMC와 규제 전략을 마련해야 합니다.”

차세대 CAR-T 치료제로 주목받는 in vivo CAR-T 개발이 확대되면서 전달 플랫폼에 따른 제품 특성과 품질관리, 제조공정 및 규제 전략을 함께 마련해야 한다는 분석이 나왔다. 특히 렌티바이러스 벡터(LVV)와 지질나노입자(LNP)를 활용한 in vivo CAR-T는 유전자 전달 방식과 발현 지속성, 안전성, 제조 특성이 달라 플랫폼별 CMC 전략이 필요하다.

모 헤이다란(Mo Heidaran) Cellx Inc Consulting 대표(전 FDA 심사관)는 2일 서울 양재동 엘타워에서 한국보건산업진흥원 주최로 열린 ‘2026 첨단제약바이오 개발 인허가 워크숍’에서 ‘규제 전략에서의 CMC 과제: 신규 모달리티의 이해와 대응’을 주제로 기조연설을 했다.

이번 발표에서는 in vivo CAR-T 제품의 특성과 기술 동향을 비롯해 바이러스성·비바이러스성 전달 플랫폼의 주요 구성요소, 원료 및 첨가제 관리, 제품 특성분석과 출하 승인시험, 역가(potency)와 안정성(stability), 안전성과 투여량 간 균형 등이 주요 규제 고려사항으로 제시됐다.

in vivo CAR-T, ‘제품’부터 기존 CAR-T와 달라

in vivo CAR-T는 환자 세포를 체외에서 채취·배양해 유전적으로 변형하는 ex vivo 방식과 달리, 유전정보를 체내 T세포에 직접 전달해 CAR-T 세포로 재프로그래밍하는 방식이다.

헤이다란 대표는 표적화 LVV 또는 CAR 발현 RNA를 탑재한 표적화 LNP 제형을 in vivo CAR-T의 최종 완제품으로 규정했다. 반면 ex vivo CAR-T에서는 LVV가 체외 세포 형질도입에 사용되는 원료이며, 최종 완제품은 유전적으로 변형된 세포라고 설명했다.

LVV 기반 방식은 외피 단백질을 표적화하도록 엔지니어링하거나 표적 결합자를 탑재해 CAR 발현 유전물질을 T세포에 전달한다. LNP 기반 방식은 지질 성분에 표적 리간드를 결합하거나 지질 조성을 변경해 CAR 발현 RNA를 목적 세포에 전달한다.

헤이다란 대표는 “in vivo 방식은 환자별 세포 채취와 ex vivo 세포 제조·배양이 필요하지 않고, 한 배치로 여러 환자를 치료할 수 있는 오프더셸프(off-the-shelf) 모델이라는 장점이 있다”며 “다만 LVV나 LNP 자체가 최종 완제품이 되는 만큼 원료 품질과 제조 환경, 배치 간 일관성을 철저히 관리해야 한다”고 말했다.

LVV는 지속성, LNP는 유연성·확장성

전달 플랫폼별 특성은 뚜렷하게 구분된다. LVV는 유전체에 안정적으로 삽입돼 CAR 발현을 장기간 유지할 수 있다는 장점이 있다. 반면 삽입 위치에 따른 유전독성과 암유전자 활성화 가능성, 비표적 조직·세포 전달, 면역반응 등이 주요 과제다.

LNP는 유전체에 삽입되지 않아 삽입 관련 유전독성 위험이 상대적으로 낮고, 조성 변경과 대량 제조공정 적용이 비교적 유연하다. 반면 일시적 발현에 따른 반복 투여 가능성과 면역반응, 비표적 조직·세포 분포, 제한적인 발현 지속성 등을 해결해야 한다.

이에 따라 LVV 기반 제품은 복제가능 렌티바이러스(RCL) 부재, 벡터 사본 수(VCN), 잔류 숙주세포 DNA와 플라스미드 DNA, 표적 특이성, 역가와 안정성 등을 관리해야 한다.

LNP 기반 제품은 나노입자의 크기와 분포, RNA 완전성, 캡슐화 효율, 유리 RNA와 공정 관련 불순물, 지질 조성, 역가, 무균·엔도톡신, 표적 특이성과 안정성이 주요 품질특성이다. 발표에서는 RNA 적재 상태를 미적재·부분 적재·완전 적재 입자로 구분해 분석할 필요성도 제시됐다.

tLNP, ‘개질 지질’ 규제상 지위가 핵심

특히 비바이러스성 표적화 지질나노입자(tLNP)에서는 표적화·개질 지질의 규제상 지위와 관리 수준이 핵심 쟁점으로 제시됐다.

헤이다란 대표는 “tLNP에 쓰이는 개질 지질은 기능이 커질수록 단순 첨가제로만 보기 어렵다”며 “신규 첨가제인지, 원료의약품 제조를 위한 중요 출발물질인지 등 규제상 지위와 관리 수준을 제품별로 판단해야 한다”고 밝혔다.

이어 “신규 또는 개질 지질을 활용해 tLNP를 제조할 경우 IND에 어떤 정보를 제출해야 하는지, 지질의 변형 방식과 기능이 규제 부담과 품질특성에 어떤 영향을 미치는지도 평가해야 한다”고 말했다.

마스터파일(MF) 활용 가능성도 언급됐다. 기술 개발자가 제조공정과 원료 정보를 마스터파일로 제출하고, 제품 개발자가 참조권한을 확보해 IND 자료에 활용하는 방식이다.

FDA의 첨단제조기술 지정 프로그램(AMTDP)과 CBER 첨단기술팀(CATT) 미팅을 통해 신규 제조·시험 기술을 규제기관과 조기에 논의하는 전략도 제시됐다. 다만 BLA는 원칙적으로 마스터파일의 원료의약품, 원료의약품 중간체 및 완제의약품 정보를 참조할 수 없으며, 규정상 허용되는 예외와 정보 범위를 별도로 검토해야 한다.

LVV는 장기 추적관찰·LNP는 잔류 DNA 주의

안전성 측면에서도 플랫폼별 규제 고려사항이 제시됐다. LVV 기반 제품은 유전체 통합에 따른 지연성 이상반응 위험을 고려해 장기 추적관찰(LTFU)이 중요하다. 복제가능 렌티바이러스 검출 여부와 면역반응, 표적 특이성, 바이러스 배출(viral shedding)도 평가해야 한다.

반면 LNP 기반 제품은 mRNA가 일시적으로 발현되고 유전체에 삽입되지 않아 통합형 LVV보다 장기 추적 필요성이 상대적으로 낮다. 다만 제조공정에서 유래한 잔류 DNA의 잠재적 유전독성과 비의도적 통합 위험, 지질 성분의 체내 분포와 면역원성은 제품별로 평가해야 한다.

글로벌 제약사들의 in vivo CAR-T 관련 투자도 이어지고 있다. 발표자료에는 릴리, 존슨앤드존슨, BMS, 길리어드, 애브비, 아스트라제네카, 노바티스, 아스텔라스 등의 기업 인수와 협업, 자체 플랫폼 개발 사례가 소개됐다. LVV와 LNP-RNA 등 다양한 전달 플랫폼을 확보하려는 움직임이 본격화하면서 관련 기술에 대한 산업계의 관심도 빠르게 높아지고 있다.

헤이다란 대표는 “in vivo CAR-T를 상용화하려면 바이러스성·비바이러스성 전달 플랫폼의 작용기전과 위험을 고려해 품질·제조·규제 전략을 설계해야 한다”며 “궁극적으로 표적(on-target) 효율을 높이는 동시에 비표적(off-target) 효과를 최소화하는 것이 핵심 과제”라고 강조했다.