In vivo CAR-T 뜬다…미국 FDA 심사관이 짚은 ‘CMC·규제’ 전략은 ?

글로벌 제약사 잇단 투자…In vivo CAR-T 개발 경쟁 본격화 LVV·LNP 특성 따라 CMC·안전성 과제 달라…품질관리 중요 tLNP 신규 지질 규제·Master File 활용 쟁점…표적 특이성 확보 관건

Cellx Inc. Consulting Mo Heidaran 대표(前 FDA 심사관)이 2일 양재 엘타워에서 열린 ‘2026 첨단제약바이오 개발 인허가 워크숍’에서 ‘규제 전략에서의 CMC 과제: 신규 모달리티의 이해와 대응’를 주제로 발표하고 있다.©약업신문=허지수 기자

Cellx Inc. Consulting Mo Heidaran 대표.©약업신문=허지수 기자

“In vivo CAR-T는 기존 ex vivo CAR-T보다 물류와 제조 측면에서 단순화할 가능성이 있지만, 생체 내에서 직접 작용하는 만큼 제품 품질과 안전성에 대한 고려가 더욱 중요합니다. 특히 전달 플랫폼의 특성과 표적 특이성을 고려해 적절한 CMC와 규제 전략을 마련해야 합니다.”

차세대 CAR-T 치료제로 주목받는 In vivo CAR-T 개발이 확대되면서 전달 플랫폼에 따른 제품 특성과 품질관리, 제조공정 및 규제 전략을 함께 마련해야 한다는 분석이 나왔다. 특히 렌티바이러스(LVV)와 지질나노입자(LNP)를 활용한 In vivo CAR-T는 유전자 전달 방식과 지속성, 안전성, 제조 특성 등이 달라 플랫폼별 CMC 전략이 요구된다는 설명이다.

Mo Heidaran Cellx Inc. Consulting 대표(前 FDA 심사관)는 2일 서울 양재동 엘타워에서 한국보건산업진흥원 주최로 열린 ‘2026 첨단제약바이오 개발 인허가 워크숍’에서 ‘규제 전략에서의 CMC 과제: 신규 모달리티의 이해와 대응’을 주제로 연설했다.

이번 발표에서는 In vivo CAR-T 제품의 특성과 기술 동향을 비롯해 바이러스성·비바이러스성 CAR-T 제품의 주요 구성요소, 원료 및 첨가제 관리, 제품 및 중간체의 특성분석과 출하시험, 역가(potency)와 안정성(stability), 안전성과 투여량 간 균형 등이 주요 규제 고려사항으로 제시됐다.

In vivo CAR-T, ‘제품’부터 기존 CAR-T와 달라

In vivo CAR-T는 환자 세포를 체외에서 채취·배양해 유전적으로 변형하는 Ex vivo 방식과 달리 체내에서 T세포를 직접 CAR-T 세포로 전환하는 방식이다.

발표에서는 In vivo CAR-T의 제품을 변형된 LVV 또는 LNP로 규정하고, Ex vivo CAR-T의 제품은 유전적으로 변형된 세포로 구분했다. LVV 기반 방식에서는 표적화 외피를 변경한 뒤 CAR LVV를 활용하며, LNP 기반 방식에서는 지질 성분에 표적화 물질을 결합하거나 이온화 지질을 변경하고 CAR payload를 탑재하는 방식이 제시됐다.

Heidaran 대표는 “In vivo 방식은 세포 채취와 제조 과정이 필요하지 않아 치료 개시 시간을 단축하고, 하나의 배치로 여러 환자를 치료할 수 있는 오프더셸프(off-the-shelf) 가능성이 장점이다”라며 “다만 최종 제품의 품질과 LVV 또는 LNP 배치의 품질관리가 중요하다”고 말했다.

LVV는 지속성, LNP는 제조 확장성

전달 플랫폼별 특성은 뚜렷하게 구분된다.

LVV는 안정적인 유전체 통합과 지속적인 발현이 장점이다. 반면 비선호 또는 무작위적인 유전체 통합, 비표적 조직·세포 전달, 면역반응 등이 주요 과제로 제시됐다.

LNP는 비통합성, 상대적으로 안전한 프로파일, 제조비용·확장성·유연성이 장점으로 제시됐다. 반면 일시적인 발현에 따른 반복 투여 가능성, 면역반응, 비표적 조직·세포 전달, 장기 지속성 등이 과제로 꼽혔다.

이에 따라 LVV 기반 제품은 복제능 결여 여부, 벡터 카피 수, 숙주세포 DNA와 플라스미드 오염, 표적 특이성, 안정성 등을 관리해야 한다. LNP 기반 제품은 나노입자의 크기와 분포, 순도, Empty·Partial·Full 입자, 공정 관련 불순물, 역가, 무균·엔도톡신, 표적 특이성과 안정성 등이 주요 품질특성으로 제시됐다.

tLNP, ‘개질 지질’ 규제상 지위가 핵심

특히 비바이러스성 표적화 LNP(tLNP)에서는 개질된 지질을 어떻게 규제할지가 핵심 쟁점으로 제시됐다.

Heidaran 대표는 “tLNP에 사용되는 개질 지질을 첨가제(excipient), 신규 첨가제(novel excipient), 핵심 출발물질(critical starting material) 또는 원료의약품(DS) 가운데 어떻게 규정할 것인지에 대한 질문이 필요하다”고 밝혔다.

이어 “신규 또는 개질 지질을 활용해 tLNP를 제조할 경우 IND에 어떤 정보를 제출해야 하는지, 지질 변형 방식에 따라 규제 부담이 달라지는지 등도 중요하다”고 말했다.

Master File 활용 가능성도 언급됐다. 기술 개발자가 Master File을 제출하고 제품 개발자가 이를 활용하는 방식과 함께 FDA의 첨단제조기술(AMT) 지정 및 CATT 미팅 등을 통한 규제기관과의 상호작용 방식이 소개됐다. 다만 Master File의 정보가 BLA에서 일반적으로 교차참조되는 것은 허용되지 않는다고 설명했다.

LVV는 장기추적·LNP는 DNA 불순물 주의

안전성 측면에서도 플랫폼별 규제 고려사항이 제시됐다.

LVV 기반 제품은 유전체 통합에 따른 장기추적관찰과 함께 복제가능 렌티바이러스 여부, 면역반응, 표적 특이성, 바이러스 배출(viral shedding) 등을 고려해야 한다.

반면 LNP 기반 제품은 mRNA의 일시적 발현을 고려할 때 장기추적 필요성이 상대적으로 낮지만, DNA 불순물이 비의도적인 유전체 통합을 일으킬 가능성에 대해서는 위해성 평가가 필요하다고 제시됐다.

글로벌 제약사들의 In vivo CAR-T 관련 투자도 이어지고 있다. 발표자료에는 릴리, 존슨앤드존슨, BMS, 길리어드, 애브비, 아스트라제네카, 노바티스, 아스텔라스 등이 관련 기업 인수 또는 협업 사례로 소개됐다. LVV와 LNP-RNA 등 다양한 전달 플랫폼을 확보하기 위한 거래가 진행되고 있다는 점에서 관련 기술에 대한 산업계의 관심을 확인할 수 있다.

Heidaran 대표는 “In vivo CAR-T의 상용화를 위해 바이러스성·비바이러스성 전달 플랫폼의 특성을 고려한 품질·제조·규제 전략이 필요하다”고 밝혔다. 또한 “궁극적으로 표적(on-target) 효율을 높이는 동시에 비표적(off-target) 효과를 최소화하는 것을 In vivo CAR-T 개발의 주요 과제로 해야한다”고 제시했다.