[창간 72주년] 디앤디파마텍 이슬기 대표 “비만치료제, 전달 전략 바꿔야 주사제 넘는다”

'장기지속형·경구용 시대 개막'...경구 GLP-1 낮은 생체이용률·원가 부담 동시 보완 전략 SMVT 수송체·비오틴 리간드 설계, 능동 흡수 메커니즘..지질화·제형 기술 결합, 안정성·반감기 개선

디앤디파마텍 이슬기 대표.©디앤디파마텍

펩타이드 의약품의 오랜 난제가 다시 전면에 떠오르고 있다. 낮은 경구 생체이용률이라는 구조적 한계로 인해 여전히 주사제 중심의 투여 방식이 유지되고 있기 때문이다. 최근 GLP-1 계열 비만치료제가 급성장하고 있지만, 경구 제형에서도 이 문제는 완전히 해소되지 않았다.

“펩타이드 경구화의 본질은 단순한 흡수율 개선이 아니라, ‘어떻게 체내로 전달할 것인가’의 문제입니다. 전달 전략이 바뀌지 않으면 주사제를 대체할 해법은 나오기 어렵습니다.”

디앤디파마텍은 이러한 한계를 돌파하기 위한 해법으로 능동 수송 기반 경구 전달 플랫폼 ‘ORALINK(오랄링크)’를 제시하고 있다. 기존 투과 촉진 중심 접근을 넘어, 장내 수송체를 활용해 펩타이드의 체내 전달 경로를 설계하는 전략이다.

핵심은 비타민 수송체 SMVT(Sodium-dependent multivitamin transporter)를 활용한 리간드 기반 전달 전략이다. 비오틴을 결합한 펩타이드가 해당 수송체를 통해 흡수되도록 유도하는 구조로, 수송체 매개 전달(transporter-mediated uptake)을 기반으로 한다. 여기에 지질화 및 제형 기술을 결합해 체내 안정성과 약물 지속성 개선까지 동시에 겨냥하고 있다.

이 같은 접근은 경구 GLP-1 치료제가 안고 있는 낮은 생체이용률과 생산 효율 문제를 동시에 보완할 수 있는 현실적인 대안으로 평가된다. 동시에 저분자 기반 경구 치료제에서 제기되는 안전성 우려를 줄일 수 있는 전략으로도 주목된다.

약업신문은 최근 이슬기 대표와의 서면 인터뷰를 통해 ORALINK 플랫폼의 기술적 차별성과 글로벌 시장 전략을 들어봤다.

디앤디파마텍의 펩타이드 경구화 플랫폼 ‘ORALINK’는 어떤 기술이며, 어떤 문제점에서 시작된 플랫폼인지.

그동안 펩타이드 의약품은 높은 타깃 특이성과 우수한 안전성에도 불구하고, 위장관 내 프로테아제(protease) 등 효소에 의해 쉽게 분해되는 성질과 낮은 막 투과성으로 인해 경구 제형 개발에 큰 제약이 있었다. 이로 인해 대부분 펩타이드 치료제는 피하 또는 정맥 주사 형태로 개발돼 왔다.

GLP-1 계열 치료제 역시 동일한 한계를 보인다. 현재 승인된 경구 GLP-1 계열 비만치료제 세마글루타이드는 약 1% 내외의 생체이용률을 보인다. 치료 효과를 확보하기 위해선 주사제 대비 최대 약 100배 수준의 활성의약품성분(API)가 요구된다. 이는 생산성과 경제성 측면에서 큰 한계로 작용한다.

ORALINK는 이러한 문제를 해결하기 위해 설계된 플랫폼이다. 경구 생체이용률을 기존 대비 크게 향상시키는 동시에, 동일한 치료 효과를 더 적은 API 용량으로 구현할 수 있도록 하는 데 초점을 맞추고 있다.

ORALINK 기술은 리간드화, 지질화, 투과 촉진제, 안정화제 등 여러 요소로 구성됐다. 각각의 역할은.

ORALINK의 핵심 차별화 요소는 리간드화(ligand conjugation) 기술이다. 펩타이드에 비타민의 일종인 비오틴을 결합함으로써, 경구 투여 후 소장 상피에 발현된 비타민 수송체(SMVT)를 통해 약물이 능동적으로 체내로 전달되도록 설계됐다. 이는 단순한 수동 확산이 아닌 능동 수송(active transport) 방식으로, 경구 흡수 효율을 구조적으로 개선하는 접근이다.

또한 리간드화는 흡수 단계뿐 아니라 안정성 측면에서도 기능한다. 펩타이드의 구조적 안정성을 강화해 위장관 내 존재하는 효소에 의한 펩타이드 분해를 효과적으로 억제하는 역할도 한다.

지질화(lipidation)는 체내 약동학적 특성 개선에 핵심적인 역할을 한다. 경구 흡수된 약물의 혈중 단백 결합을 증가시키고 제거 속도를 지연시켜 반감기를 연장한다. 결과적으로, 약물 노출 시간과 약효 지속성을 동시에 확보한다.

이와 함께 펩타이드에 최적화된 투과 촉진제와 안정화제 등 제형 부형제를 병용, 장 상피 투과성과 제형 안정성을 보완한다. 흡수 단계에서 손실을 최소화하면서도 국소 자극 및 안전성 문제를 관리하는 역할도 한다.

ORALINK 플랫폼의 각 구성 요소는 개별적으로 작용할 때보다 복합적으로 적용될 때 비선형적 시너지 효과를 발휘한다. 이를 통해 단순한 기능의 합을 넘어서는 수준의 경구 생체이용률 개선이 가능하며, 해당 효과는 전임상 및 내부 평가 데이터에서 확인됐다. 현재 진행 중인 임상시험을 통해 이러한 결과를 단계적으로 검증해 나갈 계획이다.

특히 ORALINK는 SMVT를 활용한 수송 전략을 제시하고 있다. 이 접근이 기존 경구 펩타이드 기술과 비교해 갖는 차별성은.

기존 경구 펩타이드 기술은 대부분 투과 촉진제 등 부형제 기반 전략에 의존해 왔다. 경구용 세마글루타이드에 적용된 SNAC 기술이 대표적이다. SNAC은 위 환경에서 펩타이드의 국소 pH를 변화시키고 막 투과성을 일시적으로 증가시켜 흡수를 유도하는 방식이다.

그러나 이러한 접근은 펩타이드가 위장관 내 프로테아제에 의해 빠르게 분해되고, 상피 세포막을 통한 수동 확산(passive diffusion)에 의존한다는 점에서 근본적인 한계를 가진다. 높은 용량 의존성과 투여 조건 제약(공복, 물 섭취 제한 등)이 요구되는 이유이기도 하다.

ORALINK는 이러한 접근에서 벗어나 SMVT를 활용한 능동 수송 전략을 도입했다. SMVT는 소장 상피에 발현된 수송체로, 비오틴·판토텐산 등 비타민을 선택적으로 흡수하는 역할을 한다. 단순히 장 상피 투과도를 높이는 것이 아니라, 수송체 매개 전달을 통해 약물을 체내로 적극적으로 이동시키는 방식이다. 이는 농도 기울기에 의존하지 않고 세포 내 유입을 가능하게 하는 구조적 접근 방법이다.

여기에 펩타이드 특성에 최적화된 제형 기술을 결합해 위장관 내 안정성과 흡수 효율을 동시에 개선했다. 효소 분해를 억제하는 구조적 보호 전략과 함께, 장 상피 통과 이후의 약동학적 특성까지 고려한 설계다. 기존의 수동 확산 기반 기술이 ‘투과율 개선’에 머물렀다면, ORALINK는 ‘전달 경로 자체를 설계’한 점에서 차별화된 경구 흡수 효율을 구현하고 있다.

현재 글로벌 시장에는 이미 경구 GLP-1 치료제가 등장한 상황이다. 이 상황에서 ORALINK의 경쟁력은.

경구용 GLP-1 계열 치료제가 등장하면서 비만치료제 시장은 빠르게 재편되고 있다. 노보 노디스크의 세마글루타이드 경구제 ‘위고비 필(Wegovy Pill)’이 상업화에 성공하며 시장을 선도하고 있다. 일라이 릴리의 올포글리프론 역시 임상 3상 결과를 바탕으로 각국 규제당국에 제출돼 허가 심사 단계에 들어간 상태다. 경구 제형으로의 전환은 이미 글로벌 시장의 흐름으로 자리잡았다.

다만 시장 확대 속도와 달리, 기존 제품들은 명확한 한계를 안고 있다. 위고비필은 매우 낮은 경구 생체이용률로 인해 주사제 대비 약 70배 이상의 API가 필요하다. 이는 제형 문제를 넘어, 글로벌 공급 부족과 생산 비용 측면에서 구조적인 제약 요인으로 작용한다.

저분자 기반 경구 치료제 역시 완전한 대안으로 보기는 어렵다. 올포글리프론과 같은 저분자 화합물은 고용량 투여 시 부작용 가능성이 제기되며, 오프타깃(off-target) 효과에 따른 장기 안전성 우려도 존재한다. 실제로 화이자와 턴즈 파마슈티컬스(Terns Pharmaceuticals) 등 일부 기업은 간 독성 이슈로 관련 개발을 중단한 사례도 있다. 여기에 짧은 반감기로 인한 혈중 농도 변동성은 위장관계 부작용 발생 가능성과도 연결된다.

ORALINK는 이러한 한계를 동시에 보완하는 접근이다. 펩타이드 기반의 높은 타깃 특이성과 안전성을 유지하면서, 경구 제형의 복용 편의성을 확보하는 구조다. 특히 생체이용률과 반감기를 동시에 개선해 필요한 용량을 낮추고 약물 노출 변동성을 줄일 수 있다는 점에서 차별화된 경쟁력을 갖는다. 즉, ORALINK는 새로운 균형점을 제시하는 플랫폼으로 볼 수 있다.

멧세라(Metsera)에 기술이전한 경구용 GLP-1 비만치료제 DD02S(MET-002o) 북미 임상에서 첫 환자 투여가 시작됐다. 이번 임상의 의미와 주요 평가 목표, 현재 진행 상황은.

DD02S(MET-002o)는 ORALINK 기술이 적용된 프로토타입 후보물질이다. ORALINK 플랫폼의 첫 인체 검증과 최적 제형 도출을 목표로, 2024년 11월 북미에서 환자 투여를 개시했다. 이번 임상은 개별 후보물질의 효능을 평가하는 것을 넘어, 디앤디파마텍 플랫폼 기술의 인체 적용 가능성을 확인하는 첫 단계라는 점에서 의미가 크다.

임상 결과와 세부 진행 상황은 미국 바이오텍 멧세라를 인수한 파트너사 화이자의 전략적 판단에 따라 공개될 예정이다.

현재 DD02B(MET-224o)와 MET-097o 등 후속 파이프라인의 임상이 연이어 진행 중이다. 추가 경구 펩타이드 파이프라인도 임상 진입을 준비하고 있다. 이러한 흐름을 고려할 때, 선행된 DD02S(MET-002o) 임상에서 일정 수준 이상의 의미 있는 결과가 확보된 것으로 판단하고 있다.

DD02B(MET-224o)와 후속 파이프라인 임상 1상 진입 계획과 개발 로드맵은.

DD02B(MET-224o) 임상은 현재 순조롭게 진행되고 있다. 또한 지난 해 Obesity Week 학회에서 전임상 결과가 발표된 경구용 이중작용제 역시 후속 파이프라인으로 개발이 이어지는 상황이다. 구체적인 임상 개발 일정은 파트너사의 공식 발표를 통해 발표될 예정이다.

디앤디파마텍은 현재 진행 중인 여러 글로벌 임상이 차질 없이 진행될 수 있도록, 기술 지원과 플랫폼 고도화에 집중하고 있다.

올해 디앤디파마텍이 집중하고 있는 비만 분야 목표와 향후 계획은 무엇인가.

올해 비만 분야의 핵심 목표는 ORALINK 기반 GLP-1 파이프라인의 임상 개발을 안정적으로 추진하고, 파트너사와의 협력을 통해 상업화 가능성을 구체화하는 것이다. 해당 파이프라인은 화이자에 개발 및 상업화 권한이 귀속돼 있으며, 양사 협력 하에 개발이 진행되고 있다.

이와 동시에 디앤디파마텍은 GLP-1 이후를 대비한 차세대 비만치료제 개발에도 역량을 집중하고 있다. 대표적으로 UCN2를 타깃으로, GLP-1 장기 투여 시 나타날 수 있는 근육 손실 부작용을 보완하는 새로운 접근을 추진 중이다.

해당 파이프라인은 현재 디스커버리 단계에서 유효 후보물질 도출이 진행되고 있다. 연내 의미 있는 동물실험 데이터를 확보하고, 이를 기반으로 독자적인 임상 개발 전략 수립에도 속도를 낼 것이다.