씨케이리제온, 윈트신호전달계 제어 장기지속형 '대사질환 치료제' 개발

음성되먹임 기전 억제 원리 기반, 윈트신호전달계 회복시켜 부작용 적은 치료제 개발

▲CXXC5와 디셰벌드 단백질간의 결합을 저해하는 물질인 KY19334의 작용기전

조직재생 신호전달 제어물질을 개발하는 씨케이리제온(대표이사 최강열, 연세대 생명공학과 교수 겸임)이 대사질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 장기지속형 비만-당뇨병 치료제 개발 결과를 국제학술지 임상 및 중개의학에 게재했다고 밝혔다(제1저자: 연세대 서설화 박사). 

회사 측에 따르면 윈트신호전달계란 세포 내에서 다양한 생리/병리현상 특히 조직 재생에 관여하는 중요한 신호전달계로 난치성 질환 치료제 개발의 주요 타깃이다. 하지만 인위적인 윈트신호전달계 활성화는 암 발생 및 비정상적인 세포 성장 등의 문제를 유발할 수 있는데, 이번 연구에서는 음성되먹임 기전 억제 원리를 기반으로 하여 윈트신호전달계를 회복시켜 부작용이 적은 안전한 대사질환 치료제 개발의 기반을 제시하고 있어 재생의학(regenerative medicine)적인 면에서 높은 가치를 입증했다.

연구진은 윈트신호전달계가 비만 및 당뇨병 환자 조직에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 CXXC5라는 윈트신호전달계 음성조절인자 임을 규명했다.  

CXXC5 과발현에 의한 윈트신호전달계 활성 저하가 이들 대사질환의 근본 원인임을 CXXC5 유전자가 소실된 생쥐 연구를 통해 입증했다. CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled) 단백질에 결합하여 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안하여, CXXC5-Dishevelled 단백질 결합을 저해하는 저분자화합물인 KY19334을 개발했다.

KY19334는 환자 질환에서 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시켜 조직재생을 촉진하는 새로운 혁신신약(first-in-class) 약물로써 당뇨병과 더불어 비만, 비알콜성지방간염(NASH)를 포함하는 대사질환 치료제로의 개발 가능성을 입증했다. 

이번 연구는 CXXC5-Dishevelled(Dvl) 단백질-단백질 결합 억제 저분자화합물인 KY19334이 성체줄기세포를 활성화시켜 손상된 베타세포재생을 통해 췌장 기능을 회복시키며, 타 대사질환에서 손상된 간 및 췌장과 같은 다른 조직까지 재생할 수 있음을 확인함으로써 재생의학적으로 다양한 활용 가능성을 제시하고 있다. 

한편 씨케이리제온은 재생의학(regenerative medicine) 관점을 기반으로 2016년 10월 최강열 교수가 설립한 연세대 교원창업기업으로, 지난 10년 동안 보유한 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합감지 플랫폼 기술 개발과 이를 이용한 저분자화합물 라이브러리 스크리닝 기술을 이용하여 CXXC5 기능을 제어하는 저분자 화합물 물질을 발굴하였고, 이를 개량하여 전임상 연구를 마무리했다.

이같은 CXXC5-Dvl  단백질-단백질 결합을 억제하여 환자에서 낮아져 있는 재생성 윈트신호 활성을 통해 비정상적인 활성화에 의해서 야기 될 수 있는 암 같은 문제가 발생하지 않는다. 또한 세포-조직 재생을 조절하는 신호전달계를 타깃으로 하여, 난이도 및 비용면에서 한계가 있는 줄기세포치료방법을 대체하는 혁신치료방법을 제시한다. 

씨케이리제온에서는 현재 몇몇 화합물들에 대해서 전임상 연구를 마무리하였고 CMC 포물레이션의 완성단계로 임상 시험을 앞두고 있다. 따라서 당뇨병, 비만, 비알콜성지방간염(NASH) 등의 대사질환 치료제로 개발 가능성이 높다. 또한 당뇨성괴양 및 심각한 탈모 등의 피부조직 재생이 필요한 경피용 치료제로 개발을 함께 진행하고 있다.