트루바다 스트리빌드 주도 젠보야 도전장

에이즈치료도 만성질환처럼 관리 가능

 

최근 들어 효과 좋은 치료제들이 많이 등장하며 HIV/AIDS 역시 만성질환처럼 관리가 가능해 질것으로 전망되고 있다. 2016년 12월 개최된 대한에이즈학회 학술대회에는 신규 HIV/AIDS 치료제가 대거 출시되어 많은 의료진들의 주목을 받기도 했다. 이에따라 국내 에이즈 치료제시장의 경쟁도 점차 심화되는 양상이다.

길리어드가 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF) 기반의 단일정복합제(STR) 스트리빌드(엘비테그라비르,코비시스타트,엠트리시타빈/TDF)와 트루바다(엠트리시타빈/TDF)를 합쳐 325억원대의 연매출을 확보하며 시장을 선도하는 가운데 GSK도 2015년 말 출시된 '트리멕(돌루테그라비르,아바카비르,라미부딘)'으로 선전중이다. 트리멕은 2016년 청구액 기준 75억원대의 매출을 기록했다.

길리어드가 뼈와 신장 부작용을 현저히 줄인 젠보야(테노포비르 알라페나마이드(TAF),엘비테그라비르,코비시스타트,엠트리시타빈)로 처방전 시장 확대에 나서고 있어 GSK를 비롯한 타회사들의 이에 대한 대응책도 주목되고 있다.

국내 의료계는 효과좋은 치료제가 등장을 했고 의사와 환자도 이에 따른 긍정적인 피드백을 보고 있다. 다만 에이즈 환자는 개인의 상태에 따라 약의 선택 기준이 달라지기 때문에 후발주자로 출시된 복합제들도 맞춤화되고 개별화된 치료 트렌드에 반드시 필요한 약물이 될것이라고 평가하고 있다.

 주요 에이즈치료제 처방액(2016년 기준) <단위 억원>

제품명	회사명	청구액
스트리빌드	길리어드	225
트루바다	길리어드	100
트리멕	GSK	75

에이즈학회 등에 따르면 TAF 제제의 출현으로 그동안 논란이 됐던 안전성 문제가 해결될 수 있을 것으로 기대된다. 기존 약물에서 처방 전환이 필요한 환자와 초진 환자들에게 처방옵션이 될 것이라고 했다.

젠보야는 세계 가이드라인에서 1차치료로 권장하고 있는 고강도 항레트로바이러스요법(HAART)에 해당된다. HAART는 2가지 뉴클레오사이드역전사효소억제제(NRTIs)를 기본으로 비뉴클레오사이드역전사효소억제제(NNRTIs, 얀센 에듀란트 등), 단백분해효소억제제(PI, 애브비 칼레트라 등), 통합효소억제제(INSTI, MSD 이센트레스 등)를 추가해 사용하는 방식을 말한다. 여기서 젠보야, 스트리빌드와 GSK의 트리멕(돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘)이 INSTI를 기반으로 하고 있으며 가장 주목 받고 있는 신약들이다.

에이즈치료도 만성질환처럼 관리 가능

그동안 오랫동안 HIV/에이즈 환자 치료를 위한 핵심은 길리어드 사이언스의 트루바다가 대세였다. 특히 트루바다를 백본(backbone/중추약물)'으로 하는 스트리빌드가 출시되자 의사들의 선택을 받은 것 역시 트루바다 자체의 오랜 신뢰감에서 기인했다고 할수 있다.

트루바다는 미국보건부(DHHS)가 발표한 가이드라인에서 다양한 3rd agent(INSTI, PI, NNRTI)와 병용이 가능한 유일한 백본 약물로 권고되며, 미국에이즈국제학회, 유럽에이즈임상학회, 영국HIV협회 , 대한에이즈학회에서도 HIV 감염인들에게 백본요법으로 권고되고 있다.

유럽의 HIV 감염인 10 명 중 7명은 트루바다 기반 요법으로 치료를 시작하며, 미국에서는 2014년 기준 치료를 시작하는 HIV 감염인의 약 85%가 트루바다 백본 요법을 사용하는것으로 확인된다.

국내에서도 HIV/에이즈 환자 약 10명 중 6명은 길리어드 사이언스의 트루바다 또는 스트리빌드를 복용하는 것으로 나타나 HIV 치료제 시장 내 트루바다 backbone약물 점유율이 가장 높다. 2016년 1분기 트루바다 Backbone 치료제의 국내 HIV 시장 점유율은 전년 동기 대비 약 9.1% 증가한 59.0%를 기록했다 . 이같은 트루바다의 성장 배경에는 트루바다 백본의 스트리빌드의 처방율이 늘었기 때문으로 추정된다.

내성장벽 높은 치료제부터 복합제가 대세

복합제 출시이전 HIV 치료는 2가지 뉴클레오사이드역전사효소억제제(NRTIs)를 기본으로 비뉴클레오사이드역전사효소억제제(NNRTIs), 단백분해효소억제제(PI), 통합효소억제제(INSTI)를 추가해 최소 3가지 이상 약물을 동시 투여하는 칵테일 요법(HAART)이 일반적이었다.

이는 내성으로 인한 돌연변이의 출현을 막기 위해 도입된 방법이다. 하지만 이 방법은 한번 시작하면 평생 여러개의 약을 복용해야 하고, 복약 순응도에 대한 문제가 언급된 바 있다.

이렇기 때문에 많은 약을 하나로 뭉친 복합제는 그만큼 환자나 의사에게 있어 관리 차원이나 효과면에서 유익할 수 밖에 없는 구조다.

우선 HIV는 기본적으로 돌연변이가 잘 생기는 구조다. 이는 흔히 약을 제대로 복용하지 않는 경우가 그렇다. 약을 바로 끊는다고 약효가 바로 없어지는 것은 아니지만 천천히 효과가 떨어지면서 내성이 발생하고, 이렇게되면 맞는 치료약을 찾기도 힘들어진다.

현재 내성을 앞세워 무섭게 복합제 시장을 파고드는 약물은 한국얀센의 프레즈코빅스(다루나비르+코비시스타트)가 대표적 제품이다. 보건복지부 고시에 따라 3월부터 성인 HIV 환자의 병용요법으로 건강보험급여가 적용됐다. 프레즈코빅스는 단백분해효소억제제(PI) 계열인 다루나비르와 코비시스타트를 섞은 복합제이다.

다루나비르는 PI계열 중에서도 HIV돌연변이에 대한 내성 장벽이 가장 높은 성분으로 알려져 있으며 DHHS(미국 보건복지부, Department of Health and Human Services) 가이드라인에서 PI 기반 치료요법 중 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자들에게 유일하게 권고되는 성분이다.

그러나 프레즈코빅스는 기본적인 HIV 치료법인 HAART에서 NRTI를 기본으로 하는 제제가 아니기 때문에 치료경험이 없는 HIV 감염 환자의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와의 병용요법시 보험급여가 적용된다. 다른 복합제가 단일정으로 치료가 가능했다면, 프레즈코빅스는 타약제와 병용을 해야 한다는 의미이다.

BMS의 에보타즈(아타자나비르+코비시스타트)도 프레즈코빅스와 마찬가지로 성인의 HIV-1 감염치료에 다른 항레트로바이러스제와 병용해 1일 1회 1정을 식사와 함께 투여한다. 지난 6월 1일자로 성인 HIV-1 감염 치료에 건강보험급여가 적용됐다.

에보타즈는 단백분해효소 억제제(PI, protease inhibitor) 계열인 아타자나비르(ATV, atazaniavir)와 CYP3A 저해제인 코비시스타트(COBI, cobicistat)를 함유한 고정 용량 복합제다.

에보타즈는 코비시스타트(COBI)를 약동학 강화제(pharmacoenhancer)로 사용하는 PI 계열 약제 가운데 최초이자 유일하게 기존 치료제와 직접 비교 3상 임상시험(head-to-head phase 3 clinical trial)을 통해 아타자나비르(ATV)와 코비시스타트(COBI)의 효능과 안전성을 입증했으며, 144주간의 장기간 데이터(long-term)를 확보하고 있다.

GSK의 트리멕정(아바카비르+라미부딘+돌루테그라비르)도 '내성'에서 강점을 보이는 복합제다. 트리멕은 다루나비어가 자랑하는 '내성장벽'이 비슷하게 강조되고 있다. 초치료환자 뿐 아니라 기존환자도 처방 가능한 것이 특징. 트리멕정은 식사와 관계없이 복용 가능한 것이 장점으로 부각되며 내성 장벽이 높은 돌루테그라비르를 기반으로 하고 있다. 돌루테그라비르 성분은 초치료 환자를 대상으로 한 임상에서 지금까지 내성이 보고된 바 없으며, 랄테그라비르나 엘비테그라비르와 같은 기존 인테그라제 억제제를 사용하다가 스위치를 할 수도 있다.

 

MSD는 기존에 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자에 대해 랄테그라비르로 알려진 이센트레스(ISENTRESS)를 선보였다. 기존에 2차 치료제로 분류됐던 이센트레스는 '2013년 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단 및 치료에 관한 임상진료지침 권고안'에서 치료 경험이 없는 HIV/AIDS 환자에게 1차적으로 추천되는 약제로 지정된 바 있다. 이에 앞서 이센트레스는 2013년 미국 보건복지부(DHHS)와 유럽에이즈학회(EACS)에서 치료 경험이 없는 HIV/AIDS 환자의 1차 치료제로 권고 받은 바 있다.

이센트레스는 세계 최초의 통합 효소 억제제로써 우수한 바이러스 억제 작용, 내약성 등을 통해 장기 치료에 대한 안전성도 입증했다. 이센트레스는 다른 항레트로바이러스 약물과 병용하여 성인 HIV-1 감염 환자의 치료제로 사용된다.

최근에는 복약순응도를 끌어올린 이센트레스 1일 1회 제제(600mg 2정 복용)를 출시한 상태. 최근 3상 임상에서 효과와 안전성을 모두 입증하면서 점차 시장을 확대하고 있다.

스트리빌드 업그레이드 버전인 젠보야 빅3병원 DC 통과

 

길리어드사이언스의 스트리빌드 업그레이드 버전인 젠보야는 최근 가장 많은 주목을 받고 있는 복합제이다..

엘비테그라비르+코비스타트+엠트리시타빈은 스트리빌드와 같은 성분이고, 테노포비르 알라페나마이드(TAF)가 새롭게 들어갔다는 것이 차이점. 스트리빌드에는 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF)가 포함됐다.

젠보야는 다양한 연구를 통해 우수한 바이러스 억제 효과와 내약성을 입증했는데, 출시된 지 얼마되지 않아 이미 DHHS , BHIVA , IAS-USA , GeSIDA 등 전 세계 주요 HIV 가이드라인에서 우선 권고약물로 등재됐다.

그렇다면 TAF와 TDF의 차이는 무엇일까. 기존 스트리빌드가 가진 신장 및 뼈 관련 부작용을 개선했다고 보면 쉽다. 이미 에이즈 치료제 시장에서 강세를 보이고 있는 '스트리빌드'에서 일종의 약점이라고 꼽히던 부분을 개선해 나온 치료제이기 때문에 자연스레 젠보야로 교체하는 움직임이 커질 것으로 보여진다.

아울러 젠보야는 인테그라제 억제제 성분이 들어간 단일정복합제 중 최초로 크레아티닌 청소율 30mL/min 이상 환자에게 투약할 수 있어, 중증 신장장애를 가진 환자들이 요구하는 복용 편의성을 해소할 수 있을 전망이다.

젠보야(길리어드)는 최근 서울대병원의 약사위원회(DC)를 통과했다. 앞서 젠보야는 세브란스병원과 국립중앙의료원 DC를 통과한 바 있다. 현재 삼성서울병원 등 전국 주요 종합병원에도 처방권 진입을 위한 신청서를 제출한 상태다.

젠보야는 엘비테그라비르 150mg, 코비스타트 150mg, 엠트리시타빈 200mg, 테노포비르 알라페나마이드(TAF) 10mg을 혼합했고, 자사의 스트리빌드와 비교해 비열등성을 입증했다.

스트리빌드와는 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF) 300㎎ 대신 TAF 10mg이 추가됐다는 점이 다르다. TAF는 '비리어드'로 잘 알려진 항바이러스제의 타깃 전구약물로 1/10 용량으로 비슷한 효능을 냄과 동시에 신기능 장애 등 안전성을 개선한 약물이다.

즉 현재 학계에서 테노포비르의 신기능 저하, 이로 인한 골밀도 감소 부작용이 이슈되고 있는 상황에서 길리어드가 빠르게 단점을 보완한 젠보야를 진입시키고 있는 것이다.

길리어드에 맞서는 GSK의 에이즈 대응전략

GSK는 트리멕과 티비케이의 공통성분인 돌루테그라비르의 '내성장벽'을 동시에 어필하는 전략을 취했다. 과거에는 백본(backbone)에 해당하는 NRTI(뉴클레오사이드역전사효소 억제제)에 단백분해효소억제제(PI)와 인테그라제억제제(INSTI), 비뉴클레오사이드 역전사효소억제제(NNRTI)를 추가한다는 뜻에서 소위 3순위 약물(3rd agent)로 칭했다면, 최근에는 HIV 치료 패러다임이 전환되면서 코어(core) 또는 앵커(anchor)약물로 불린다는 것. 그만큼 돌루테그라비르 같은 인테그라제억제제가 HIV 치료에 미치는 영향이 크다는 의미다.

내성장벽이 높고 부스터가 없는 2세대 인테그라제억제제인 티비케이와 단일정복합제로서 복용편의성을 개선한 트리멕 2종을 보유한 GSK의 대응책은 기존 환자에 대한 스위칭(switching) 유도전략이다.

GSK측은 "HIV 약제를 선택할 때에는 환자의 치료상태와 동반질환, 투여약물 등 환자에게 필요한 요소와 더불어 약물의 유효성과 내성장벽, 약물상호작용, 식사와의 관계, 투약간격 등을 고려해야 한다"며, "티비케이는 현재까지 초치료 환자 대상 임상에서 단 1건의 내성도 발현되지 않았다. 현존하는 인테그라제 억제제 가운데 내성에 대한 유전적 장벽이 가장 높다"고 소개했다.

또한 돌루테그라비르를 포함해 엘비타그라비르, 랄테그라비르, 다루나비르 등 미국보건복지부(DHHS) 가이드라인에서 권고되는 코어약물 가운데 식사와 관계없이 하루 1번 복용할 수 있는 약제는 돌루테그라비르가 유일하다고 강조했다. 엘테그라비르와 다루나비르는 하루 1번 복용하지만 식사시간에 영향을 받고, 랄테그라비르는 식사와 관계없이 복용 가능하지만 하루 2번 복용해야 한다는 설명이다.

특히 환자들은 HIV 복합 항레트로바이러스 치료요법(cART) 시 감수해야 하는 부작용과 새로운 약을 처방 받는 데 대한 두려움 등 약물 스위칭 시 겪게 되는 고충을 주치의와 충분히 상의하지 않는 것으로 나타났다. 약물 스위칭에 대한 환자들의 부담감을 시사하는 부분이다.