유전자치료제 개발 및 전망

▲ 신 원 <식약청 유전자치료제 팀장>

유전자치료제 개요

"유전자치료제"란 질병치료 등을 목적으로 유전물질 또는 유전물질을 이입한 세포를 인체에 투여하는 의약품을 말한다. 많은 질환이 유전자의 결함에 의해서 일어나며 이러한 결함이 '유전자치료'에 의해 치유될 수 있다는 이론에 따라 다양한 질병의 치료뿐만 아니라 선천적인 유전질환, 암과 같은 만성질환, 에이즈와 같은 감염성질환 등 기존의 치료법으로는 만족할 만한 치료효과를 얻지 못하고 있는 난치성 질환 및 치명적 질환에서 유전자치료는 커다란 희망을 주고 있다.

유전자치료제의 핵심적인 요소는 치료효과를 지니고 있는 유전자 즉 치료유전자와 유전자를 효율적으로 세포에 전달하는 운반체 즉 유전자 전달 벡터(Gene transfer vector) 그리고 세포배양 기술 및 유전자재조합 기술 등을 들 수 있으며, 투여하는 방법에 따라 치료유전자를 전신적 혹은 국소적으로 환자에 직접 투여하는 in vivo 유전자치료제와 체외에서 먼저 대상 세포에 유전자를 도입하여 형질전환 시킨 후 선별적으로 증식시켜 유전자 도입된 세포를 환자에 투여하는 ex vivo 유전자치료로제 크게 나눌 수 있다.

유전자치료제의 종류로는 유전자 전달 벡터에 따라 레트로바이러스, 렌티바이러스, 백시니아바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스 등의 바이러스성 벡터와, 플라스미드 DNA(naked DNA) 및 양이온성 폴리머에 DNA를 결합시킨 리포좀(Liposome) 과 같은 비바이러스성 벡터, 그리고 이러한 벡터로 형질전환 된 유전자 도입된 세포 등을 들 수 있다.

각 벡터의 종류에 따라 유전자 전달 효율, 병원성 기원에 따른 안전성 문제, 자손으로의 유전자 전달 가능성, 도입할 유전자 크기에 대한 제한, 도입된 유전자의 발현 지속율 등이 달라 서로 장단점을 가지고 있으므로 치료하고자 하는 질병의 종류나 치료유전자의 특성에 따라 벡터가 선택되고 과학기술의 발전에 따라 보다 우수한 벡터가 개발되어 지고 있다.

유전자치료는 신 개념의 획기적인 치료로 기존의 약물들이 질환의 증상 치료에 초점을 맞춘다면 유전자치료는 질병의 원인을 유전자 차원에서 분석하여 직접적이고 근본적으로 치료하고자 하는 혁신적 치료로 볼 수 있다.

유전자치료제의 임상시험 현황

유전자치료제의 임상시험은 현재 2005년 7월 기준으로(자료: www.wiley.co.uk/genmed/clinical) 전 세계적으로 1,070여건이 진행되고 있으며, 이중 700여건(약 66%)이 미국에서, 300여건(약 28%)이 유럽에서, 20여건(약 2%)이 아시아에서 이루어지고 있다.

우리나라에서는 현재 naked plasmid DNA 2건, 백시니아바이러스 벡터 1건에서 임상승인이 되었으며, 이외에도 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노부속바이러스 벡터 등을 이용한 유전자치료제가 상담 중에 있다.

전 세계적으로 임상허가를 받은 유전자치료제의 분야별 건수는 암 치료 목적이 715건으로 약 66%를 차지하여 항암제에 대한 연구가 가장 활발히 이루어지고 있으며, 이외에도 단일 유전체 질병(monogenic disease) 이 약 8.8%, 심혈관계 질환이 약 8.6%, 감염성 질환이 약 6.7%를 차지하고 있다.

유전자치료제가 실험동물에서는 어느 정도 효과가 인정되고 있지만 임상시험에서 만족할 만한 성과를 얻지 못하는 몇 가지 장애 요인으로는 현재 사용하고 있는 유전자전달 벡터가 표적세포로 전달되는 효율이 낮고 암세포 등 원하는 표적세포에만 선택적으로 유전자를 전달하지 못하며 체내에서 제대로 발현이 되지 않는 경우 등이 있다.

또한 아직까지 기능이 알려진 유전자들은 소수에 불과하며, 유전질환의 경우 인종간의 차이가 크므로 이를 어떻게 규명할 것인가도 걸림돌이 되고 있다.

이외에도 발암성이나 자손으로 유전자 전달 가능성 등 안전성 문제와 유전자치료제 적용 범위 등 윤리적 측면도 임상시험에서 고려해야 할 사항으로 우리나라에서 유전자치료제의 품목허가는 "유전성 질환, 암, AIDS 및 기타 생명을 위협하거나 심각한 장애를 초래하는 질환" 과 "현재 이용 가능한 치료법이 없거나 유전자치료제의 효과가 현재 이용 가능한 다른 치료법과 비교하여 우수함을 예측할 수 있는 경우" 로 제한하고 있다.

현재까지 유전자치료제의 임상시험은 초기에는 중증합병면역결핍증(SCID), 악성 뇌종양, 백혈병 등 극히 일부 질환에 제한되어 있었으나 점차로 각종 유전질환 뿐만 아니라 암, 에이즈, 자가면역질환, 심혈관계 질환 등 다양한 후천성 질환에 대해서도 적용될 수 있을 것으로 보이며, 특히 최근에는 인간 게놈프로젝트 연구 성과와 DNA 칩 등을 이용한 질병의 진단이 유전자 레벨까지 가능하게 됨에 따라 개개인의 질병 원인에 따라 치료하는 맞춤의약 시대까지 상상해 볼 수 있다.

이와 같이 유전자치료제가 선천성 유전질환이나 말기암 환자, 에이즈 환자 등 난치병 환자들에게 커다란 희망을 주고 있지만 1990년 9월 14일 미국에서 중증합병면역결핍증(ADA 결핍증) 환자에게 ADA 유전자를 투여하는 유전자치료가 처음 수행된 이래 15년이 지난 이제까지 아직 뚜렷할 만한 성과를 보이지 못하고 있는 상황이다.

더군다나 1999년 미국 펜실베니아 대학에서 Ornithine transcarboxylase deficiency(OTCD) 치료를 위한 유전자치료 임상시험 도중 18세의 건장한 청년(혼수상태에 이른 적을 포함하여 병원에 자주 입원하였지만 철저한 식이요법과 다량의 약물투여로 건강하게 보이는 상태였지만) Jesse Jelsinger의 사망사건 이후 임상시험의 안전성 및 관리감독에 대한 기준이 강화되면서 유전자치료제의 임상시험 증가율이 크게 저하된 바 있었다.

유전자 전달 백터 효율·발현율 낮아
개개인 질병원인 따라 맞춤 의약시대 기대
난치병에 궁극적 방편…세계시장 선점 중요

또한 2002년에는 프랑스에서 유전자치료를 받은 2명의 SCID 환자에서 레트로바이러스 벡터의 chromosome 내 삽입에 따른 백혈병이 유발 하는 등 유전자치료제의 안전성에 대한 문제점은 유전자치료 개발자들에게 숙제를 남겨주고 있다.

여기에는 유전자 전달 벡터에 대한 정확한 이해와, 치료유전자가 목적하는 표적세포로 선택적으로 도입하는 방법, 도입된 유전자가 세포내 chromosome 내로 삽입 가능성과 그에 따른 영향 분석, 유전자의 안정성 및 생체내 분포, 복제가능 바이러스의 생성여부, 치료 유전자가 세포내에서 발현하면서 타 유전자의 발현에 미칠 수 있는 영향 등에 대한 좀 더 심도있는 연구를 필요로 하고 있다.

이럼에도 불구하고 최초로 유전자치료제를 투여 받았던 SCID 환자를 비롯하여 프랑스에서의 SCID 환자 및 미국의 혈우병 환자 등의 임상시험에서 좋은 결과들을 보이고 있으며 특히 인간 게놈 프로젝트가 완성되어 감에 따라 많은 질병에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 유전자들의 정체가 밝혀져 유전자치료에 많은 정보를 제공하고 있으므로 이러한 정보들이 유전자치료제의 개발 속도를 가속화 할 것으로 보인다.

유전자치료제의 전망

유전자치료는 기존의 의약품과는 달리 질병의 원인을 밝혀 유전자 레벨에서 근본적으로 치료하고자 하는 혁신적인 치료기술로 희귀성 및 난치성 질환 치료에 무한한 가능성을 가지고 있음에 따라 선진 각국에서 막대한 투자를 하고 있어 관련학술 문헌의 발표건수나 특허출원 건수의 증가 추이로 볼 때 향 후 성장 가능성은 매우 클 것으로 예상 된다.

아직 유전자 전달 벡터 및 세포내 유전자 조절에 대한 이해가 미흡하고, 또한 대부분의 유전자치료제 임상시험이 말기 암이나 유전질환 등 기존의 치료제로 효과를 보지 못한 난치병 환자들에게 적용된 관계로 만족할 만한 성과를 얻지 못하고 아직까지 보편화, 실용화 되어 있지 않은 상태이지만 수년내에 시장을 형성하기 시작하면 기존 의약품 시장을 대체하는 막강한 잠재력을 가질 것으로 기대되고 있다.

현재 시판되고 있는 유전자치료제로는 2003년 10월 중국에서 두경부암에 대한 항암 유전자치료제로 아데노바이러스 벡터를 세계 최초로 허가하였다. 유전자치료제의 시장규모는 2004년에 약 1억 2천 5백만 달러를 나타낼 것으로 예측 하고 있으며 연평균 성장률이 약 150 %의 급격한 성장을 보여 2009년에는 56억 달러의 시장을 형성할 것으로 예측하고 있다 (자료: BCC Inc. "Revolutionary Trends in Cardiovascular Medicine" 2004년 8월).

가장 많은 임상시험이 진행되고 있는 미국에서는 아직 시판 허가된 유전자치료제는 없지만 제 2상 및 제 3상 임상시험 단계에 있는 제품들이 상당 수 있어 수년 내 상품화될 가능성을 보이고 있다. 향후 인간 게놈프로젝트의 성공으로 유전자의 기능과 질병과의 관계가 더욱 밝혀지고, 또한 최근의 유전자치료제의 연구 개발 성과는 안전성과 유효성이 증가된 벡터 시스템의 꾸준한 개발로 유전자치료의 적용범위 확대를 예상하게 하여주고 있다.

특히 생명현상의 근원이 유전자에 있다는 것을 감안할 때 현재 새로운 기술로 각광을 받고 있는 세포치료제와 더불어 유전자치료제는 난치성 질병치료 등에 궁극적인 치료법이 될 것으로 기대되는바 유전자치료제의 시장이 크게 형설 될 것으로 예상되므로 세계시장 선점이 중요하다고 하겠다.

전 세계에서 진행되고 있는 유전자치료제 임상 단계

유전자치료제의 전 세계 임상시험 승인 현황