롯데바이오로직스 "차세대 ADC 접합 난제 돌파…DAR 6·8 구현, CDMO 강화"

이중항체 ADC서 DAR 6 달성…순도 95% 이상·항원 결합능 유지 두 종류 물질을 하나의 항체에 접합해 목표 DAR 8 구현 맞춤형 항체 정제와 CFD 모델링으로 대규모 생산 준비 항체 생산부터 ADC 접합까지 통합해 개발 기간 단축·CDMO 경쟁력 강화

‘월드 ADC 샌디에이고 2026’ 현장.©약업신문=권혁진 기자

(왼쪽부터)롯데바이오로직스 레바티 마실라마니 시니어 매니저와 상기타 수브라마니안 매니저.©약업신문=샌디에이고 권혁진 기자

글로벌 제약바이오 산업에서 ADC 열기가 더욱 뜨거워지고 있다. 글로벌 ADC 시장은 2025년 약 145억 달러(약 19조원) 규모를 돌파했다. ADC를 중심으로 대규모 기술이전 거래도 잇따르고 있다. 약업신문은 미국 샌디에이고에서 열린 '월드 ADC 서밋 샌디에이고 2026(World ADC Summit San Diego 2026)' 현장을 직접 찾아 차세대 ADC 기술과 신약개발 동향, 기업들의 전략을 집중 취재했다.<편집자 주>

롯데바이오로직스가 이중항체와 이중 페이로드 항체약물접합체(ADC)의 복잡한 접합 공정을 구현하고, 이를 대규모 생산으로 연결하기 위한 기술 전략을 공개했다.

이중항체 ADC에서 목표 약물-항체비(DAR) 6을 달성하고, 두 종류의 물질을 하나의 항체에 연결하는 이중 페이로드 접합에서도 DAR 8을 구현했다. 차세대 ADC 공정개발과 품질관리 기술을 바탕으로 대규모 생산까지 연결해 위탁개발생산(CDMO) 경쟁력을 강화한다는 전략이다.

롯데바이오로직스 레바티 마실라마니(Revathi Masilamani) 시니어 매니저와 상기타 수브라마니안(Sangeetha Subramanian) 매니저는 지난 12일(현지시간) 미국 샌디에이고 타운 앤 컨트리 리조트에서 열린 '월드 ADC 샌디에이고 2026(World ADC San Diego 2026)'에서 '이중항체 정제 및 ADC 접합을 위한 롯데바이오로직스의 툴박스 접근법'을 주제로 발표했다.

마실라마니 매니저는 "이중항체와 다중특이항체 등 새로운 치료제 형태가 등장하면서 기존의 단일 정제·접합 플랫폼만으로는 모든 분자의 특성을 충족하기 어려워졌다"라며 "중요한 것은 특정 플랫폼을 고집하는 것이 아니라 각 분자에 적합한 제조공정을 선택하는 것"이라고 강조했다.

이중항체 ADC, 목표 DAR 6 달성…순도·항원 결합능 유지

롯데바이오로직스가 공개한 첫 번째 사례는 이중항체 ADC의 접합 공정개발이다. 이중항체는 서로 다른 두 항원이나 결합 부위를 인식하도록 설계한 항체로, 일반적인 단일 표적 항체보다 구조와 제조공정이 복잡하다. ADC로 개발할 경우 항체의 결합 특성을 유지하면서 약물을 일정한 비율로 연결하는 것이 중요하다.

회사는 자체 연구용 이중항체에 데룩스테칸(Deruxtecan, DXd) 링커-페이로드를 접합했다. 데룩스테칸은 토포이소머레이스 I을 억제하는 세포독성 약물로, 다이이찌산쿄와 아스트라제네카의 대표 ADC '엔허투(Enhertu)'에도 사용된다.

목표 DAR는 6으로 설정했다. DAR는 항체 한 분자에 평균적으로 결합한 약물 분자 수를 나타내는 지표로, ADC의 약효와 독성, 균질성에 영향을 줄 수 있다.

롯데바이오로직스는 시스테인 잔기의 환원 정도를 조절하는 접합 방식을 적용했다. 실험계획법(Design of Experiments)을 통해 환원과 접합 단계의 pH, 온도, 반응물 몰비 등을 최적화했다.

그 결과, 액체크로마토그래피(LC) 분석에서 평균 DAR 5.9, 액체크로마토그래피-질량분석법(LC-MS)에서 6.2를 확인했다. 모두 목표 범위인 5.8~6.3에 해당한다.

수브라마니안 매니저는 "LC 분석에서 평균 DAR 5.9를 확보해 목표 범위에 들어왔으며, LC-MS를 통해 약물이 결합한 항체의 하위 단위와 질량 변화를 추가로 확인했다"라며 "환원과 접합 조건을 체계적으로 최적화한 결과"라고 설명했다.

마실라마니 매니저는 "이번에 사용한 이중항체는 최대 DAR 8까지 가능하지만, 시스테인 접합 조건을 정밀하게 조절해 DAR 6을 목표로 설정했다"라며 "각 반응 조건을 단계적으로 최적화해 목표한 접합 수준을 달성했다"고 밝혔다.

품질 분석에서도 주요 특성이 유지됐다. SDS 모세관 전기영동(CE-SDS)과 크기배제크로마토그래피(SEC-HPLC) 분석에서 95% 이상의 순도를 확인했다. 이중항체의 서로 다른 사슬이 올바르게 결합한 이종이량체 비율도 99.7%에 달했다.

펩타이드 매핑에서는 의도한 시스테인 위치에 약물이 접합된 사실을 확인했다. 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석에서도 접합 전후 두 표적에 대한 결합 특성이 유사하게 나타났다. 이는 약물 접합 이후에도 시험용 이중항체의 구조적·기능적 특성이 대체로 유지됐음을 보여준다.

수브라마니안 매니저는 "접합 전후 등전점 변화는 확인되지 않았고 산성 변이체가 다소 증가했지만, 이종이량체 구조와 두 표적에 대한 결합 특성은 유지됐다"라며 "최적화한 접합 공정이 목표 DAR와 주요 품질 특성을 동시에 충족했다"고 밝혔다.

두 종류 물질 접합해 DAR 8 구현…복합 접합 기술 확인

두 번째 사례는 하나의 항체에 서로 다른 두 종류의 물질을 연결하는 이중 페이로드 접합 기술이다.

이중 페이로드 ADC는 서로 다른 작용기전의 약물을 하나의 항체에 결합시켜 항암효과를 높이거나 내성을 극복하기 위한 차세대 ADC 개발 전략으로 주목받고 있다. 다만 여러 물질을 동시에 접합해야 하므로 약물별 결합 비율과 위치, 최종 산물의 균질성을 관리하기 어렵다.

롯데바이오로직스는 IgG1 항체와 상용 링커를 이용해 클릭화학(Click Chemistry) 기반 접합 공정을 개발했다. 클릭화학은 특정 화학 작용기 사이의 선택적 반응을 이용해 분자를 연결하는 기술이다.

마실라마니 매니저는 "특정 독점 링커나 접합 플랫폼을 사용하지 않고도 고객사가 보유한 항체와 링커를 활용해 접합 공정을 개발할 수 있다"라며 "이중 페이로드뿐 아니라 다양한 차세대 접합 기술에도 유연하게 대응하는 것이 목표"라고 말했다.

연구에서는 항체 한 분자에 이중 링커 4개를 결합한 뒤, 각각의 링커에 세포독성 약물인 MMAE(Monomethyl Auristatin E)와 바이오틴을 연결했다. MMAE는 암세포의 미세소관 기능을 억제하는 약물이다. 회사는 항체당 MMAE 4개와 바이오틴 4개가 결합하는 구조를 목표로 접합체를 제작했다.

목표 DAR 8에 대해 실제 분석값은 8.1을 기록했다. LC-MS 분석으로 두 물질이 항체에 성공적으로 결합한 사실도 확인했다. 품질 분석에서도 CE-SDS 기준 95% 이상의 순도를 확보했다. SEC-HPLC 분석에서는 단량체 비율 90.0%, 고분자량체 비율 약 10%를 확인했으며, 이를 바탕으로 정제공정의 추가 최적화 가능성도 확보했다.

수브라마니안 매니저는 "LC-MS로 두 종류의 물질이 항체에 결합한 것을 확인했고, 평균 DAR 8.1로 목표치를 달성했다"라며 "주요 품질 특성도 유지했으며, 고분자량체 분석 결과를 바탕으로 정제공정을 더욱 개선할 수 있다"고 설명했다.

맞춤형 항체 정제와 CFD 기술로 대량생산 준비

롯데바이오로직스가 강조한 또 다른 경쟁력은 분자별 맞춤형 공정개발을 지원하는 '툴박스(ToolBox)' 전략이다.

회사는 기존 프로틴 A(Protein A) 기반 항체 정제공정과 프로틴 A를 사용하지 않는 정제공정을 모두 구축했다. 프로틴 A는 항체의 Fc 영역에 결합하는 단백질로, 항체 정제에 널리 활용된다. 하지만 일부 이중항체와 새로운 항체 구조에서는 기존 정제 조건이 적합하지 않을 수 있다.

롯데바이오로직스는 자체 이중항체를 대상으로 두 공정을 비교했다. 그 결과, 순도와 회수율, 불순물 제거 측면에서 유사한 성능을 확인했다. 특정 정제공정에 종속되지 않고 분자 특성에 따라 생산 전략을 선택할 수 있다는 설명이다.

생산 규모 확대에 대비해 전산유체역학(Computational Fluid Dynamics, CFD) 모델링도 적용했다.

ADC 접합반응은 반응기 크기와 교반 속도, 용매 조성 등에 따라 혼합 특성이 달라진다. 실험실에서 확보한 접합 조건을 그대로 대형 반응기에 적용하면 혼합 불균일로 인해 약물 접합 비율이나 품질에 차이가 발생할 수 있다.

롯데바이오로직스는 소규모 반응기에서 염용액을 활용해 교반 속도와 액량에 따른 혼합 특성을 분석했다. 이를 CFD 모델에 반영해 혼합물이 95% 균질성에 도달하는 시간을 예측하고, 생산 규모 확대에 필요한 공정 조건을 평가했다.

마실라마니 매니저는 "ADC는 초기 개발보다 생산 규모를 확대하는 과정에서 더 많은 불확실성이 발생한다"라며 "특히 혼합 특성은 반응기 크기와 용매 조성에 따라 달라지므로, CFD 모델링으로 소규모 공정과 대규모 생산을 연결할 수 있는 조건을 찾는 것이 중요하다"고 강조했다.

항체부터 ADC까지 통합생산…개발 기간 단축 추진

롯데바이오로직스는 미국 뉴욕주 시러큐스 바이오캠퍼스를 기반으로 항체 생산부터 ADC 접합·분석까지 연결하는 통합 CDMO 서비스를 제공하고 있다.

시러큐스 바이오캠퍼스의 항체 생산능력은 총 4만L이다. ADC 분야에서는 10L급 공정개발 장비부터 100~1000L 규모의 싱글유즈 생산 반응기까지 갖췄다. 접합 조건에 따라 약 50g부터 1000g 이상 규모까지 대응할 수 있다.

고효능 약물의 취급을 위한 전용 시설과 분석 장비도 갖췄다. 또한 카나프테라퓨틱스와 공동 개발한 링커 플랫폼 '솔루플렉스 링크(SoluFlex Link)'를 비롯해 효소 기반 접합, 당쇄 재구성, 이중 페이로드 접합 등 다양한 기술을 지원한다.

개발 기간 단축도 주요 전략이다. 롯데바이오로직스는 항체 생산과 공정개발, ADC 접합, 분석법 개발을 병렬로 수행하는 방식으로 유전자 확보부터 임상시험계획(IND) 제출까지 항체는 11개월, ADC는 16개월이 소요된 개발 경험을 공개했다.

마실라마니 매니저는 "항체 생산과 접합을 한 시설에서 수행하면 고객사가 여러 제조시설을 거칠 필요가 없다"라며 "초기부터 공정개발과 분석을 병렬로 진행해 기술이전 과정의 위험을 줄이고 개발 일정을 단축할 수 있다"고 말했다.

롯데바이오로직스의 클릭화학 기반 이중 페이로드 ADC 접합 공정.©약업신문=권혁진 기자, 롯데바이오로직스

롯데바이오로직스의 ADC 접합 기술 플랫폼과 적용 범위.©약업신문=권혁진 기자, 롯데바이오로직스

롯데바이오로직스 'ADC 툴박스(ADC ToolBox)' 기반 통합 공정개발 전략.©약업신문=권혁진 기자, 롯데바이오로직스