EGFR 변이 폐암 1차 치료, 단독요법 넘어 ‘생존·내성’ 잡는 병용전략으로

이기쁨 교수, WCLC 2026서 진행성·전이성 EGFR 변이 비소세포폐암 치료 변화 조명 오시머티닙 기반 병용·아미반타맙+레이저티닙 등 1차 치료 선택지 확대 MARIPOSA, PFS·OS 개선 이어 MET 증폭·EGFR 이차 내성 감소 가능성 제시

이기쁨 교수가 WCLC 2026에서 발표를 진행하고 있다. © 약업신문 = 최윤수 기자

진행성·전이성 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 치료가 EGFR 티로신키나아제 억제제(TKI) 단독요법 중심에서 서로 다른 작용기전을 결합하는 병용요법으로 확대되고 있다. 기존 EGFR 표적치료가 환자의 무진행생존기간을 연장하는 데 기여했지만, 장기 치료 과정에서 나타나는 다양한 내성 기전과 높은 종양 부담, 뇌와 간 등 주요 장기 전이는 여전히 해결해야 할 과제로 남아 있기 때문이다.

이기쁨(Jii Bum(Joy) Lee) 교수는 13일 서울 코엑스에서 열린 세계폐암학회 2026(WCLC 2026) 존슨앤드존슨 새틀라이트 심포지엄(Satellite Symposium)에서 ‘Latest Advancements in the Treatment Landscape for Advanced/Metastatic EGFR+ NSCLC’를 주제로 발표하고, 최근 진행성 EGFR 변이 비소세포폐암의 1차 치료 환경이 병용요법을 중심으로 변화하고 있다고 소개했다.

이 교수는 특히 오시머티닙에 항암화학요법을 추가하는 전략과 EGFR·MET 이중특이항체 아미반타맙에 3세대 EGFR TKI 레이저티닙을 병용하는 전략을 주요 치료 변화로 제시했다.

발표에 따르면, EGFR 변이는 아시아 환자에서 상대적으로 흔하게 발견되는 치료 가능 유전체 이상으로, 아시아인에서 약 46%를 차지하는 것으로 설명됐다. 과거에는 1·2세대 EGFR TKI 치료 이후 대표적인 획득 내성 변이인 T790M이 확인될 경우 3세대 EGFR TKI로 치료를 전환하는 순차적인 치료전략이 주로 사용됐다.

이후 오시머티닙이 1차 치료로 이동하면서 치료 성적이 개선됐지만, 장기간 치료 이후 발생하는 내성 문제까지 완전히 해결된 것은 아니다. 이 교수는 오시머티닙을 1차 치료에서 사용할 경우에도 EGFR 자체에서 발생하는 온타깃 내성뿐 아니라 MET 증폭 등 다양한 오프타깃 내성이 발생할 수 있으며, 환자별·종양세포별로 내성 기전이 이질적으로 나타난다고 설명했다.

또 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 가운데 상당수는 뇌 또는 간 전이 등 높은 질병 부담을 갖고 있어 단독요법만으로 충분한 치료 지속성을 확보하기 어려운 환자군이 존재한다고 짚었다. 이에 따라 초기부터 서로 다른 작용기전을 동시에 적용하는 병용전략의 필요성이 커지고 있다는 설명이다.

이 같은 흐름을 보여주는 대표적인 연구가 오시머티닙과 항암화학요법을 병용한 FLAURA2와 아미반타맙·레이저티닙을 병용한 MARIPOSA다.

이 교수는 FLAURA2에서 오시머티닙에 항암화학요법을 추가한 병용군이 오시머티닙 단독군 대비 무진행생존기간을 개선했다고 설명했다. 발표에서는 질병 진행 또는 사망 위험비가 약 0.62로 나타났으며, 오시머티닙 단독군의 중앙 무진행생존기간은 16.7개월로 제시됐다. 전체생존기간 분석에서도 병용요법에 유리한 방향의 결과가 나타났다고 설명했다.

다만 항암화학요법을 추가하는 만큼 혈액학적 독성 등 안전성 부담도 함께 고려해야 한다. 이 교수는 빈혈과 호중구 감소, 혈소판 감소 등 항암화학요법과 연관된 이상반응이 나타날 수 있다고 설명하면서, 항암화학요법 추가가 MET 증폭이나 EGFR 이차 변이 등 특정 분자 내성 경로를 직접 차단하는 전략은 아니라는 점도 함께 언급했다.

아미반타맙과 레이저티닙 병용요법은 작용기전 자체에서 다른 접근을 취한다. 아미반타맙은 EGFR과 MET을 동시에 표적하며 수용체 신호 억제뿐 아니라 수용체 감소와 면역세포를 통한 종양세포 제거에도 관여한다. 레이저티닙은 세포 내 EGFR 신호전달을 억제한다.

이 교수는 EGFR 변이 비소세포폐암을 하나의 균일한 질환으로 보기 어렵고, 동일한 종양 안에서도 서로 다른 특성을 가진 종양세포가 존재할 수 있다고 설명했다. 이에 따라 EGFR과 MET을 함께 표적하고 서로 다른 방식으로 신호를 차단하는 전략이 종양 이질성에 대응하는 데 의미를 가질 수 있다는 설명이다.

MARIPOSA에서는 아미반타맙과 레이저티닙 병용요법의 중앙 무진행생존기간이 23.7개월로 나타났다. 병용군은 오시머티닙 단독군과 비교해 질병 진행 또는 사망 위험을 약 30% 줄였으며, 이 교수는 전체생존기간에서도 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 이점이 확인됐다고 설명했다.

아시아 환자에서도 생존 개선 효과가 관찰됐다는 점도 강조됐다. 이 교수는 아시아 환자에서도 생존곡선의 차이가 나타났으며 장기적으로 1년 이상의 생존 이점이 기대되는 결과가 관찰됐다고 설명했다.

치료 이후의 경과를 반영하는 2차 무진행생존기간(PFS2)에서도 병용요법의 효과가 이어졌다는 설명이다. 이 교수는 질병 진행 이후 양 군에서 TKI 기반 치료와 항암화학요법 등 후속 치료가 시행됐음에도 병용요법을 1차에서 사용한 환자에서 PFS2 이점이 관찰됐다는 점에 의미를 부여했다.

특히 이번 발표에서는 병용요법이 단순히 질병 진행을 늦추는 데 그치지 않고 치료 이후 나타나는 내성의 양상에도 영향을 미칠 가능성이 있다는 점이 비중 있게 다뤄졌다.

EGFR 변이 비소세포폐암에서는 오시머티닙 치료 이후 MET 증폭이나 새로운 EGFR 내성 변이 등이 나타날 수 있다. 이 교수는 아미반타맙·레이저티닙 병용군에서 오시머티닙 단독군 대비 MET 증폭과 이차 EGFR 내성 기전의 발생이 감소했다고 설명했다. 복수의 내성 기전이 동시에 나타나는 복합 내성 역시 상대적으로 적게 관찰됐다고 덧붙였다.

치료 지속기간과 획득 내성 사이의 연관성도 언급됐다. 이 교수는 아미반타맙 치료를 일정 기간 이상 지속한 환자에서 새롭게 발생하는 내성 변이가 상대적으로 적게 나타났으며, EGFR C797S와 같은 획득 내성 변이도 치료 노출기간에 따라 감소하는 경향이 관찰됐다고 설명했다.

다만 병용요법의 효과를 장기간 유지하기 위해서는 이상반응 관리가 함께 이뤄져야 한다.

발표에서는 아미반타맙 기반 병용요법에서 대부분의 이상반응이 1~2등급으로 나타났지만, EGFR 및 MET 억제와 관련된 피부 이상반응과 함께 정맥혈전색전증(VTE), 주입 관련 반응(IRR) 등이 주요 관리 대상으로 제시됐다. 이 교수는 이들 이상반응이 주로 치료 초기 발생하는 만큼 사전 예방과 조기 대응이 중요하다고 강조했다.

이에 따라 주입 관련 반응을 줄이기 위한 SKIPPirr 전략과 피부 이상반응을 예방하기 위한 COCOON 전략 등이 소개됐다. 발표에서는 치료 초기 항응고요법을 적용하는 방안과 함께 경구 항생제, 두피 및 피부에 대한 국소 관리 등을 치료 시작부터 시행하는 방식이 제시됐다. COCOON을 통한 선제적 피부 관리에서는 피부 이상반응 감소와 함께 이상반응 지속기간을 줄이는 결과도 관찰됐다는 설명이다.

실제 임상 증례에서도 치료 효과와 이상반응 관리의 중요성이 함께 제시됐다. 이 교수는 다발성 뇌 전이가 확인된 40대 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에게 1차로 아미반타맙·레이저티닙을 사용한 사례를 소개했다. 해당 환자는 치료 이후 뇌 병변에서 뚜렷한 반응을 보였지만, 치료 과정에서 반복적인 이상반응으로 아미반타맙 용량 조절과 일시적인 투여 중단이 필요했다. 이후 국소 치료 등을 통해 이상반응을 관리하며 치료를 이어갔다.

이 교수는 진행성 EGFR 변이 비소세포폐암에서 1차 병용요법을 통해 무진행생존기간뿐 아니라 전체생존기간까지 개선할 수 있는 치료 근거가 축적되고 있다고 정리했다.

특히 아미반타맙·레이저티닙 병용요법은 EGFR과 MET 등 대표적인 내성 경로를 동시에 억제함으로써 치료 이후 발생하는 내성 양상에도 영향을 줄 가능성이 있으며, 이를 장기적인 치료 효과로 연결하기 위해서는 이상반응에 대한 선제적인 지지요법이 함께 시행돼야 한다고 강조했다.