“혈액암은 TPD·고형암은 DAC로 타깃” 유빅스테라퓨틱스, 분해제 플랫폼 확장 전략 제시

UBX-303-1, 임상 1상 저용량서 최대 83.1% 종양 감소 신호 제시 BTK/HCK/LYN 동시 분해로 BTK 억제제 내성 B세포 악성종양 공략 DAC 프로그램 UBX-501, SHP2 분해제 페이로드로 ADC 독성·내성 한계 겨냥

유빅스테라퓨틱스 양현진 사업개발 디렉터가 ‘월드 TPD & Induced Proximity 서밋 코리아’에서 발표하고 있다.©약업신문=권혁진 기자

유빅스테라퓨틱스 양현진 사업개발 디렉터.©약업신문=권혁진 기자

유빅스테라퓨틱스가 경구용 TPD 신약후보 임상 1상에서 저용량 종양 감소 신호를 제시했다. BTK 억제제 내성 B세포 악성종양을 겨냥한 개발 전략을 구체화한 것이다. 또 분해제 페이로드를 항체에 결합한 DAC 플랫폼을 앞세워 ADC 이후 접합체 치료제 경쟁에 뛰어들겠다는 구상도 내놨다.

유빅스테라퓨틱스 양현진 사업개발(BD) 디렉터는 10일 서울 코엑스 마곡에서 열린 ‘월드 TPD & Induced Proximity 서밋 코리아’에서 경구용 표적단백질분해제(Targeted Protein Degrader, TPD) ‘UBX-303-1’의 임상 1상 현황과 분해제-항체 복합체(Degrader-Antibody Conjugate, DAC) 플랫폼 전략을 공개했다.

UBX-303-1은 재발성·불응성 B세포 악성종양을 대상으로 개발 중인 경구용 TPD다. BTK 억제제가 BTK 기능을 막는 방식이라면, UBX-303-1은 BTK와 함께 HCK, LYN까지 분해하도록 설계됐다. BTK 억제제 치료 이후 암세포가 우회 신호를 활용하는 내성 문제까지 겨냥한 전략이다. BTK는 B세포 생존과 증식에 관여하는 핵심 신호전달 단백질이다. HCK와 LYN은 같은 신호 체계에서 암세포 생존과 내성 신호에 관여한다.

양 디렉터는 “BTK는 여전히 가장 중요한 표적이지만, B세포 악성종양의 신호전달은 BTK 하나만으로 설명되지 않는다”며 “HCK와 LYN을 함께 분해해 암세포 생존 신호와 우회 신호까지 억제하는 것이 UBX-303-1의 차별점”이라고 말했다.

'UBX-303-1' 1상서 반응 확인…DLBCL 확장 근거도

양 디렉터가 가장 강조한 부분은 임상 1상에서 관찰한 초기 종양 반응이다. UBX-303-1은 재발성·불응성 B세포 악성종양 환자 대상 용량증량 시험에서 두 번째 용량 단계부터 종양 반응 신호를 보였다. 저용량 투여군에서도 최대 83.1%의 종양 감소가 나타났다.

그는 “아직 낮은 용량 단계임에도 경구 투여 후 약물 노출과 BTK 분해가 확인됐고, 종양 감소 신호도 함께 나타났다”며 “초기 임상에서 이 정도의 활성을 보였다는 점은 의미가 있다”고 말했다.

이어 “UBX-303-1은 BTK 억제제 내성 변이를 가진 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자군뿐 아니라, 더 넓은 B세포 악성종양 환자군으로 확장할 수 있는 가능성을 보여준다”고 덧붙였다.

BTK 억제제 내성은 B세포 악성종양 치료에서 중요한 과제다. 기존 BTK 억제제 치료 이후에는 C481S 같은 내성 변이가 나타날 수 있다. 양 디렉터는 비임상 모델에서 UBX-303-1이 야생형 BTK와 C481S-BTK 조건 모두에서 경구 투여 후 종양이 사라지는 수준의 반응을 보였다고 설명했다.

유빅스는 UBX-303-1을 BTK 억제제 내성 환자군과 더불어 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)으로 개발 가능성을 넓힌다는 구상이다. DLBCL은 환자별 유전적 배경이 다양한 공격성 림프종이다. 하나의 경로만 막아서는 폭넓은 환자군을 포괄하기 어렵다.

양 디렉터는 UBX-303-1이 여러 DLBCL 세포주 모델에서 폭넓은 활성을 보였다고 강조했다. 그는 “DLBCL 세포 모델은 하나의 발암 변이만 갖고 있는 것이 아니라 여러 변이가 함께 나타나는 경우가 많다”며 “기존 BTK 억제제나 경쟁 분해제가 일부 모델에서만 활성을 보이는 것과 달리, UBX-303-1은 다양한 변이 배경의 세포주에서 활성을 보였다는 점이 중요하다”고 말했다.

DAC ‘UBX-501’ 비임상서 종양 억제·정상세포 독성 감소

양 디렉터는 DAC를 유빅스의 또 다른 핵심 경쟁력으로 제시했다. ADC는 항체를 이용해 암세포에 세포독성 페이로드를 전달하는 치료제다. 여기서 DAC는 이 페이로드를 표적 단백질 분해제로 바꾼 방식이다.

양 디렉터는 “ADC는 강력한 치료 방식이지만, 세포독성 페이로드의 조기 방출에 따른 독성과 페이로드 관련 내성이 한계로 남아 있다”며 “분해제 페이로드는 정상세포 안전성과 내성 극복 측면에서 기존 ADC와 다른 접근을 제공할 수 있다”고 설명했다.

유빅스의 첫 DAC 프로그램 ‘UBX-501’은 SHP2 분해제를 페이로드로 활용한다. SHP2는 PTPN11 유전자가 암호화하는 단백질 티로신 인산가수분해효소로, 수용체 티로신키나제(RTK) 신호를 RAS/MAPK 경로로 연결하는 조절 단백질이다. RAS/MAPK 경로는 여러 고형암에서 암세포 성장과 생존 신호에 관여한다.

유빅스는 상피세포성장인자수용체(EGFR) 항체와 SHP2 분해제를 결합해 종양 표적 전달과 표적 단백질 분해를 동시에 노린다는 계획이다.

UBX-501은 EGFR 양성·KRAS G12C 변이 비소세포폐암 세포주 NCI-H358에서 시험관 내 세포증식 억제 활성을 보였다. 유빅스가 시험한 EGFR×SHP2 DAC 후보 중 DAC 4는 IC50 0.11nM을 기록했다.

EGFR 항체 단독 1.33nM, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)를 사용한 EGFR×MMAE ADC 0.96nM보다 낮은 농도에서 활성을 보인 결과다. IC50은 세포 증식을 50% 억제하는 데 필요한 농도로, 값이 낮을수록 해당 시험 조건에서 활성이 강하다는 의미다.

UBX-501은 동물실험에서도 EGFR 양성 종양에서 SHP2 분해와 종양 성장 억제 신호를 보였다. NCI-H358 비소세포폐암 이종이식 마우스 모델에서는 단회 정맥투여 후 종양 성장 억제와 SHP2 분해가 확인됐다. NCI-N87 위암 이종이식 모델에서도 EGFR 항체 단독으로는 효과가 제한적이던 조건에서 DAC 투여군의 종양 성장 억제가 관찰됐다.

안전성 측면에서는 정상 인간 피부섬유아세포(NHDF)에서 DAC가 기존 세포독성 페이로드보다 낮은 세포증식 억제 효과를 보였다. EGFR×SHP2 DAC 6·7의 최대 억제율은 각각 37.24%, 33.40%였고, EGFR×MMAE ADC는 69.83%, MMAE 단독은 92.65%였다.

양 디렉터는 “정상 ICR 마우스 실험에서도 SHP2 분해제 페이로드 후보 투여군의 혈소판 수와 간손상 지표인 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)가 용매 대조군과 유사했다”고 설명했다. 이는 기존 SHP2 억제제에서 우려되는 혈소판 감소와 간독성 위험을 낮출 수 있다는 가능성을 시사한다.

그는 “EGFR 항체는 첫 번째 적용 사례로, 유빅스의 DAC 전략이 특정 항체에 한정되는 것은 아니다”라며 “파트너사가 보유한 항체나 새로운 항원 표적에 유빅스의 분해제 페이로드를 결합해 최적의 조합을 찾을 수 있다”고 말했다.

UBX-303-1 임상 1상 및 비임상 주요 결과.©약업신문=권혁진 기자, 유빅스테라퓨틱스

유빅스테라퓨틱스 DAC 플랫폼 파트너십 전략. ©약업신문=권혁진 기자, 유빅스테라퓨틱스