"ADC 넘을 모달리티 나왔다" 오름테라퓨틱, 앞으로 더 기대되는 이유

BMS 기술이전 ORM-6151(BMS-986497), 미국·캐나다·유럽서 1상 개시 버텍스와 유전자치료 전처리제 DAC 플랫폼 공동개발 중 제3회 삼성서울병원x에임드바이오 ADC 컨퍼런스 성료

제3회 삼성서울병원x에임드바이오 ADC 컨퍼런스 현장.©약업신문=권혁진 기자

"ADC 다음 시대를 여는 혁신 모달리티가 한국에서 나왔다."

오름테라퓨틱 이승주 대표가 최근 서울 삼성서울병원 본관에서 열린 '제3회 삼성서울병원×에임드바이오 ADC 컨퍼런스'에 연사로 나섰다. 이 대표는 이 자리에서 오름테라퓨틱의 세계 최초 항체분해약물접합체(DAC) 플랫폼과 핵심 파이프라인 성과를 공개했다. 발표를 들은 산·학·연 신약개발 관계자들은 "ADC 다음 시대를 여는 혁신 모달리티가 한국에서 나왔다"고 평가했다.

오름테라퓨틱이 글로벌 빅파마 BMS(Bristol Myers Squibb)에 DAC(Degrader Antibody Conjugate) 계열 신약 후보물질을 기술이전하며 주목받고 있다. 기존 항체약물접합체(ADC)의 제조·전달 구조에 표적 단백질 분해(TPD)의 차별적 기전을 결합한 혁신적 플랫폼으로, 차세대 항암제 패러다임 전환의 신호탄이라는 평가다.

오름테라퓨틱 이승주 대표.©약업신문=권혁진 기자

오름테라퓨틱은 대전 연구소를 중심으로 항체 발굴 및 엔지니어링부터 링커 설계, X-ray 구조 분석, 분자 모델링까지 전 과정을 인하우스에서 수행할 수 있는 역량을 갖췄다. 케미스트리와 항체 연구를 동시에 진행하는 드문 구조다.

이 대표는 “보통 대표 전공이 화학이면 케미스트리만, 바이오면 항체만 하는 경향이 있지만, 저는 생화학을 전공해 두 영역을 모두 아우를 수 있다”면서 "ADC와 TPD의 장점을 결합한 DAC 개발을 통해 새로운 치료제 패러다임을 제시하고자 한다"라며 유쾌하게 분위기를 풀며 강연의 문을 열었다.

DAC는 항체에 세포 독성 물질(Payload)을 붙이는 기존 ADC와 달리, 단백질 분해제를 결합한다. 항체가 종양세포에 선택적으로 결합해 페이로드를 전달하면, 세포 내에서 E3 ligase를 유도해 특정 단백질을 분해하고, 단백질 합성 중단과 ER 스트레스를 통해 세포사멸을 유도한다. 이 과정에서 분해제는 재활용돼 지속적 작용(catalytic MoA)을 보이는 점이 차별적이다.

쉽게 말해, ADC는 항체가 종양을 찾아가 독성 물질을 일회성으로 방출해 세포를 사멸시키는 전략이라면, DAC는 항체가 종양세포에 도달한 뒤 세포 내 표적 단백질을 연속적으로 분해해 세포의 생존 기반 자체를 무너뜨리는 전략으로 이해할 수 있다.

오름테라퓨틱 TPD2 플랫폼 기술 소개.©오름테라퓨틱, 약업신문=권혁진 기자

'ORM-6151' CD33-GSPT1 결합 혁신성

오름테라퓨틱 대표 파이프라인 'ORM-6151'은 CD33을 타깃하는 항체에 GSPT1 degrader를 결합한 세계 최초 임상 진입 DAC 계열 항암제 후보다. GSPT1은 단백질 번역 종결 과정에서 핵심 역할을 하는 상시 발현(Housekeeping) 단백질로, 분해될 경우 단백질 합성이 중단되고 스트레스 반응과 아포토시스(Apoptosis)로 이어진다.

이 대표는 "ADC의 CMC 안정성과 제조 용이성을 유지하면서도, TPD의 기전 혁신을 통해 효능과 안전성을 동시에 개선할 수 있다"며 "특정 연구 조건에서 효능은 최대 1000배, 안전성은 10배 이상 개선된 데이터를 확인했다"라고 강조했다.

회사에 따르면, 오름테라퓨틱의 SMol006 기반 GSPT1 degrader는 비임상 in vitro에서 기존 소분자 분해제(CC-90009)보다 세포 독성은 약 1000배, 안전성은 약 10배 우수한 결과를 얻었다. 또한 비임상 동물실험에서 ORM-6151은 급성골수성백혈병(AML) 세포주(MV4-11)와 이종이식 모델(CDX)에서 기존 약물 대비 우수한 효능을 나타냈다.

세포 생존율 분석에서는 소분자 GSPT1 분해제(CC-90009)나 CD33 항체약물접합체 '마이로타그(Mylotarg)'보다 낮은 농도(피코몰 수준)에서 종양세포 사멸을 유도했다. 종양 억제 효과도 우수했다. 특히 정상 조혈모세포 독성을 평가하는 CFU(조혈모세포 집락형성) 시험에서 ORM-6151은 CC-90009, 마이로타그 대비 독성이 현저히 낮아, 종양 선택성과 안전성을 동시에 확보할 수 있음을 보여줬다.

이 대표는 "CD33과 GSPT1 조합은 기존 논리로는 도전적인 시도였지만, 오름테라퓨틱의 DAC 기술 덕분에 비임상에서 기대 이상의 효과와 안전성을 확인할 수 있었다"고 설명했다.

ORM-6151은 2023년 BMS에 기술이전돼 현재 'BMS-986497'로 개발 중이다. 지난해 6월부터 미국, 캐나다, 유럽에서 AML(급성 골수성 백혈병) 및 HR-MDS(고위험 골수형성이상증후군) 환자를 대상으로 임상 1상이 개시됐다(NCT06419634).

BMS와의 계약 규모는 선급금(Upfront) 1억 달러와 단계별 마일스톤 최대 8천만 달러를 포함하며, 글로벌 개발·상업화 권리는 BMS가 보유한다.

이 대표는 “ORM-6151는 단순히 항체에 독성 물질을 붙이는 것이 아니라, 세포 내 단백질을 선택적으로 분해하는 차별화된 페이로드를 적용했다"라며 "ADC와 TPD 각각의 장점을 극대화하면서도 한계는 보완한 새로운 치료 패러다임"이라고 말했다.

오름테라퓨틱 기술거래 현황.©오름테라퓨틱, 약업신문=권혁진 기자

앞으로가 더 기대되는 이유

오름테라퓨틱은 BMS 딜 외에도 버텍스(Vertex)와 협업을 체결, 유전자치료 전처리제로 활용 가능한 DAC 플랫폼을 공동 개발하고 있다. 회사에 따르면, 계약 구조는 선급금 1500만 달러와 타깃당 최대 3억1천만 달러의 개발 및 상업화 지급 조건으로, 최대 3개 타깃에 대한 독점 라이선스를 포함한다.

또한 오름테라퓨틱은 ORM-1153과 ORM-1023 등 파이프라인을 개발 중이다. ORM-1153은 2025년 DC nomination(개발후보물질 선정)을 목표로 하고 있으며, ORM-1023 역시 2025~2026년 DC nomination을 계획하고 있다.

차세대 페이로드와 링커 기술 확장 전략도 주목할 만하다. 핵심은 PROTAb(Proteolysis-targeting ADC linker platform)이다. 이 플랫폼은 CRBN 기반 degrader를 ADC 링커와 효율적으로 결합해, 프로테아제 절단·티올 감응(thiol-sensitive)·β-글루쿠로니드 절단 등 다양한 링커 설계와 호환되도록 설계됐다.

이 대표는 "PROTAb 기술은 기존 ADC 대비 개발 기간을 6~9개월 단축할 수 있으며, 다양한 E3 ligase와 페이로드에 적용할 수 있는 것이 강점"이라고 설명했다.