리가켐바이오, 또 한번 밸류업㊤ “ADC 독성 난제 해결사…파이프라인만 30여개”

링커 플랫폼 기술 ConjuALL, 기존 링커 대비 3~4배 높은 내약성 확보 30여개 ADC 파이프라인 구축으로 플랫폼 범용성과 확장성 입증

리가켐바이오사이언스 정철웅 연구소장.©약업신문

ADC(항체약물접합체)의 가장 큰 난제인 독성 문제를 해결할 ‘해결사’로 리가켐바이오사이언스가 떠오르며, 또 한번 밸류업 기대감이 커지고 있다. 여기에 ADC 파이프라인만 30여개를 구축, 플랫폼 기술을 바탕으로 한 무한 확장에도 속도를 내고 있다.

리가켐바이오사이언스(이하 리가켐) 정철웅 연구소장은 11일 그랜드 하얏트 인천 호텔에서 진행된 ‘월드 ADC 아시아 서밋(World ADC Asia Summit)’에 연사로 참석, 리가켐 링커 플랫폼 기술 ‘ConjuALL(콘쥬올)’소개와 ADC 독성 문제 해결 방안을 발표했다.

ADC는 정밀 의료의 상징으로 불리며, 지난 10여년간 글로벌 항암제 시장을 주도해왔다. HER2, TROP2 등 다양한 종양 타깃을 정밀하게 공격할 수 있는 ADC는 현재까지도 항암제 시장을 이끌고 있다.

그러나 ADC는 아직 해결되지 않은 불편한 과제가 있다. 바로 독성 문제다. 대부분 시판 ADC는 용량 제한 독성(DLT) 탓에 충분한 용량 투여가 어려워 기대만큼 치료 효과를 내지 못하고 있다. 강력한 항암 페이로드(Payload)가 링커(linker)의 혈중 불안정성과 비특이적 세포 흡수로 인해 심각한 독성 문제를 유발하기 때문이다.

리가켐 ConjuALL은 같은 페이로드를 사용하더라도 링커의 구조, 접합 방식, 약물 방출 메커니즘에 따라 독성과 효능이 크게 달라질 수 있다는 것을 실제 데이터로 입증하고 있다. 

정 소장 발표에 따르면, ConjuALL 플랫폼은 세포독성 약물 MMAE 기반 ADC에서 기존 대비 3~4배 높은 내약성을 확보했다. 같은 페이로드와 DAR(항체 당 약물 접합률)을 적용한 비교 실험에서도 ConjuALL 기반 ADC는 사람·쥐·원숭이 혈청 모두에서 8일간 안정적인 DAR을 유지했다. 반면, 기존 사용돼온 VC(Valine-Citrulline) 링커 기반 ADC는 1~2일 내 페이로드가 빠르게 유실됐다. 

즉, 리가켐 기술이 독성 문제에서 벗어나 보다 강력하고 안정적인 ADC 개발을 가능하게 하는 것이다.

정 소장은 “ADC 독성 본질은 페이로드가 아니라, 이를 결합하고 방출하는 플랫폼 구조에 있다”면서 “같은 페이로드일지라도 링커의 설계 방식에 따라 전혀 다른 독성 양상이 나타날 수 있다”고 설명했다. 

이어 그는 “중요한 것은 어떤 약물이냐보다 어떻게 결합하고 작동하느냐”라며 “리가켐은 동일한 타깃, 페이로드, DAR을 사용하면서도 더 우수한 안전성과 유효성을 구현할 수 있다”고 강조했다.

리가켐바이오사이언스 정철웅 연구소장.©약업신문

독성 원인, 페이로드 아닌 ‘플랫폼 구조’…혈액에선 안정, 종양에선 빠른 방출

리가켐 ConjuALL 플랫폼은 단순한 링커 기술을 넘어, 혈중 안정성과 종양 특이적 방출이라는 두 가지 조건을 동시에 충족하도록 설계됐다. 그 핵심은 ‘β-Glucuronidase 분해성 링커 시스템'에 있다. 

β-Glucuronidase는 정상 조직보다 종양 조직에서 훨씬 많이 발현되는 효소다. ConjuALL은 이 효소에 의해 페이로드가 선택적으로 방출되도록 설계됐다. 혈액이나 정상 조직에서는 페이로드가 비활성 상태로 유지되며, 종양 내부에서만 분리되도록 한 것이다.

여기에 리가켐은 ‘효소 기반 특정 부위 접합 기술(site-specific enzymatic conjugation)’을 적용, 항체 내 특정 위치에 페이로드를 정밀하게 접합함으로써 균일한 DAR 구조를 구현했다. 이는 일관된 약물 효능과 안전성을 확보하는 기반이 된다.

ConjuALL로 제작된 MMAE 기반 ‘LCB14’는 동물모델에서 최대 12mg/kg까지 투여해도 중대한 독성 없이 투여할 수 있는 우수한 안전성을 보였다. 기존 ADC가 3mg/kg 이상 투여하기 어려웠던 점을 고려하면, LCB14는 약 4배 이상 내약성을 끌어올린 것이다. 내약성은 약물을 투여했을 때 인체가 부작용 없이 견딜 수 있는 정도를 말한다.

ConjuALL 링커 플랫폼 안정성 결과.©리가켐바이오사이언스, 약업신문

“단일 ADC로는 부족하다” 리가켐이 30개 넘는 파이프라인 구축한 이유

정 소장은 “이질적이고 복잡한 암 특성을 고려하면, 하나의 암종이나 타깃에만 맞는 항체와 약물 조합으로는 모든 환자에게 최적의 치료 효과를 줄 수 없다”면서 “현재 리가켐은 30개가 넘는 ADC 파이프라인을 보유하고 있으며, 이들 대부분은 서로 다른 조합의 항체(타깃), 페이로드(약물), 링커(방출 메커니즘)를 기반으로 구성돼 있다”고 밝혔다.

리가켐은 ADC 개발 초기 단계에서 암종 특이적 유전체 정보와 단백질 발현 패턴을 분석한다. 이를 통해 해당 환자 집단이 어떤 표적을 발현하며, 어떤 약물 저항성 기전을 가지는지를 파악한다. 이를 기반으로 서로 다른 페이로드와 링커 시스템을 조합, 종양 특성과 환자군에 최적화된 맞춤형 ADC 플랫폼을 설계한다. 효과가 좋을 수밖에 없는 이유다.

리가켐이 현재 개발 중인 파이프라인 중 상당수는 기존 세포독성 페이로드(Cytotoxic payload) 외에도 면역세포 조절 기능이 있는 페이로드, 새로운 작용기전을 가진 페이로드(Prodrugs)까지 포함하고 있다. 일부는 이중 페이로드(Dual payload) 구조로도 확장 중이다.

정 소장은 “많은 파이프라인 구축은 다양한 암종과 항암제 내성 회피에 대응하기 위한 최적화된 전략으로, 향후 다양한 임상시험 적용과 병용투여 전략을 수립하고 실행할 수 있는 발판이 된다”고 말했다.

ADC 파이프라인 연구개발 현황.©리가켐바이오사이언스, 약업신문

‘월드 ADC 아시아 서밋’ 현장.©약업신문