압타바이오, AACR 뜨겁게 달궜던 이유? 'APX-343A' 종양미세환경 타파 기전 첫 규명

CAF·M2 대식세포 동시 억제…면역관문억제제 비반응자에 항암 효과 제시 오는 6월 단독 및 키트루다와 병용요법으로 국내 1상 진입 예정 ASCO 2025서 APX-343A 임상 프로토콜 공식 발표

압타바이오가 AACR 2025에서 APX-343A 연구결과 포스터 2건을 발표했다. ‘CAF-mediated cancer immunotherapy resistance can be overcome via selective inhibition of NOX1, 2 and 4’ 포스터.©AACR

압타바이오가 최근 성료한 세계 최대 규모 암 연구 학회 AACR 2025(미국암연구학회)를 뜨겁게 달궜었다. 그 이유를 살펴보니, 고형암 치료의 최대 난제로 꼽혀온 '종양미세환경' 극복할 수 있는 해법, '암연관섬유아세포(CAF)'와 'M2 대식세포'를 조절하는 핵심 인자인 NOX2의 작용 기전을 처음으로 종합적으로 규명한 연구 성과가 있다.

특히 NOX1, NOX2, NOX4가 CAF 유래 면역억제성과 섬유화 반응을 동시에 유도한다는 사실을 밝혀냈다. 이에 따라 선택적 NOX 저해제 'APX-343A'가 병용 면역항암 전략으로 주목받고 있다. 해당 기전을 기반으로 개발 중인 신약후보 'APX-343A'는 오는 6월 국내 임상 1상 진입을 앞두고 있어, 업계 기대가 더 높아지고 있다.

압타바이오는 이번 AACR에서 APX-343A 관련 연구 결과 2건을 발표하며, 종양미세환경(Tumor Microenvironment, TME) 내에서 암연관섬유아세포(Cancer-Associated Fibroblasts, CAF) 및 M2 대식세포(M2 Macrophage)를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 NOX2(NADPH oxidase 2)의 생물학적 작용기전을 밝혀냈다.

APX-343A는 기존 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)에 반응하지 않는 CAF 내성 고형암 환자를 타깃으로 개발되고 있다.

ICI는 T세포가 암세포를 공격하는 데 필요한 신호를 회복시켜 종양 제거를 유도하는 면역항암제를 말한다. 키트루다(Keytruda, PD-1 억제), 티센트릭(Tecentriq, PD-L1 억제), 여보이(Yervoy, CTLA-4 억제) 등이 대표적이다.

그러나 PD-1, PD-L1, CTLA-4를 표적하는 ICI는 일부 고형암에서만 제한적인 반응률을 보인다. 전체 환자 70~80%는 여전히 치료 효과가 없다. 이는 고형암이 혈액암과 달리, 복잡한 종양미세환경을 형성해 면역세포의 침투 및 작용을 방해하기 때문이다.

특히 CAF는 TME 내 면역억제의 핵심 세포로, 사이토카인, 케모카인, 성장인자, 세포외기질(ECM) 등을 분비한다. 종양 성장, 전이, 약물 저항성 유도에 기여하며 면역세포의 접근을 물리적으로 차단한다. 쉽게 말해, CAF는 암세포의 '방어막' 역할을 수행한다.

APX-343A는 CAF의 활동을 억제하는 데 있어 차별화된 기전을 가졌다. APX-343A는 산화스트레스(Reactive Oxygen Species, ROS)를 생성하는 NOX 계열 중 NOX1, NOX2, NOX4를 선택적으로 억제함으로써, CAF 유래 면역억제성과 섬유화를 동시에 조절한다.

ROS는 CAF 섬유화(Fibrosis) 및 면역억제성 M2 대식세포(TAMs) 분화에 결정적인 역할을 한다. 이들을 억제함으로써 APX-343A는 CAF 생성을 억제(CAF Inactivation)하고 이미 생성된 CAF를 섬유아세포로 되돌리는(CAF Reversion) 효과를 나타낸다.

또한 APX-343A는 M2 대식세포 및 단핵구의 면역억제 작용을 억제함으로써 T세포의 종양 침윤을 촉진하고 항암 효과를 증대시킨다.

실제 압타바이오 연구팀은 인간 췌장 유래 CAF 모델(pCAF)과 THP-1 유래 대식세포 모델을 통해 이 같은 기전을 입증했다. 연구 결과에서 αSMA, Collagen I, IL-6, MCP-1 등 CAF 및 면역억제성 마커의 발현이 유의하게 감소했다. ROS 수준도 용량 의존적으로 줄어들었다.

즉, APX-343A가 종양미세환경을 억제하고 면역반응을 회복시키는 것을 실험으로 입증한 것이다.

또한 APX-343A는 CAF 종양모델을 활용한 생체 내(in vivo) 실험에서도 단독으로 종양 성장을 억제하는 효과를 보였다. 항PD-1 항체(면역항암제)와 병용 시 CD8+ T세포 침투가 증가하며 시너지 효과도 확인됐다. CD8+ T세포는 암세포를 직접 사멸시키는 세포독성 면역세포로, 면역항암 치료의 핵심 기전이다.

다시 말해, APX-343A가 면역항암제와 병용 시 큰 시너지를 낸다는 것을 의미한다.

CAF를 타깃으로 한 항암제 개발은 최근 다수의 글로벌 기업이 주목하는 분야다. 스웨덴 칼리디타스 테라퓨틱스(Calliditas Therapeutics)는 NOX1, 4 저해제 '세타낙시브(Setanaxib)'를 개발 중이다. 그러나 NOX2에 대한 작용은 없다.

반면 압타바이오 APX-343A는 NOX2까지 포함한 삼중 타깃 기전을 통해 CAF뿐 아니라 M2 대식세포 기반 면역억제 회로도 동시에 억제할 수 있다.

이러한 다층적 기전은 APX-343A가 단순한 CAF 억제제를 넘어 종양미세환경 전반의 면역억제 네트워크를 타깃할 가능성을 시사한다. ICI 비반응 환자군에 새로운 병용 옵션 기반이 마련됐다는 평가가 나오는 이유다.

압타바이오는 APX-343A GLP 독성시험을 완료하고, 지난해 12월 식약처에 임상 1상 IND(임상시험계획)를 제출했다. 현재 보완 절차를 마친 상태로, 오는 6월 내 국내 임상 1상 승인 여부가 결정될 것으로 예상된다. 이번 임상시험은 APX-343A 단독 및 키트루다와의 병용요법으로 진행된다.

압타바이오는 지난해 7월 글로벌 빅파마 머크(MSD)와 '임상시험 협력 및 공급계약(CTCSA)'을 체결했다. 이는 키트루다 단독 요법으로는 치료 반응이 부족한 환자군을 대상으로 병용 전략을 모색하려는 목적이다.

압타바이오 APX-343A가 보여준 비임상 성과에 다수 글로벌 면역항암제 기업들이 관심을 보이고 있다. 이들은 공통적으로 휴먼 PoC(Human Proof of Concept, 인간에게서의 초기 유효성 검증)에 대한 확인을 기다리고 있다는 후문이다.

압타바이오는 오는 30일(현지시간)부터 개최되는 미국임상종양학회(ASCO 2025)에서 APX-343A의 임상 프로토콜을 공식 발표할 계획이다.

AACR 2025에 참석한 국내 면역항암제 분야 종양내과 전문의는 "압타바이오 APX-343A는 단순한 ICI 병용 파이프라인이 아니다"라며 "CAF라는 면역억제성 종양미세환경 핵심 타깃을 공략함으로써, ICI 단독요법 한계를 보완할 수 있는 새 전략을 제시하고 있다"고 말했다.

그는 이어 "특히 NOX2까지 포함한 삼중 NOX 억제 기전은 대식세포 기반 면역억제 회로까지 타깃할 수 있다"면서 "치료가 불가한 고형암 환자들에게 실질적인 임상 혜택을 제공할 수 있을 것으로 기대된다"고 평가했다.

압타바이오가 AACR 2025에서 ‘NOX2 plays a key role in M2 polarization of macrophages associated with cancer-associated fibroblast in the tumor microenvironment.’ 포스터를 발표했다.©AACR