릴리 siRNA 치료제 레포디시란 지단백 94% ↓

임상 2상서 유전성 심혈관계 위험요인 감소 괄목할 만

일라이 릴리社는 자사가 개발 중인 짧은 간섭 RNA(siRNA) 치료제 레포디시란(lepodisiran)과 관련, 임상 2상 ‘ALPACA 시험’에서 도출된 긍정적인 결과를 30일 공개했다.

레포디시란은 유전적 소인으로 인해 유전된 심장병 위험요인의 하나로 꼽히는 지질단백질(Lp(a)의 생성을 감소시켜 주는 약물로 개발이 진행 중인 기대주이다.

이날 일라이 릴리 측에 따르면 임상 2상 ‘ALPACA 시험’에서 레포디시란은 최고용량인 400mg을 투여한 후 60~180일 기간 동안 지질단백질(a) 수치가 평균 93.9% 감소한 것으로 나타나면서 일차적 시험목표가 충족됐다.

아울러 레포디시란 16mg 및 96mg을 투여한 피험자 그룹의 경우 지질단백질(a) 수치가 같은 기간 동안 각각 40.8% 및 75.2% 감소한 것으로 분석됐다.

게다가 레포디시란은 추가로 이차적인 시험목표들도 충족한 것으로 평가됐다.

38개월에 육박하는 기간 동안 진행된 시험에서 3개 용량 투여그룹을 대상으로 1회 또는 2회 레포디시란을 투여했을 때 지질단백질(a) 수치가 감소한 것으로 나타났다는 의미이다.

시험에서 레포디시란은 착수시점과 180일차에 각각 16mg, 96mg 또는 400mg이 2회 투여됐다.

이와 함께 별도의 한 그룹은 착수시점에서 레포디시란 400mg, 180일차에 플라시보가 투여됐다.

레포디시란을 추가로 투여했을 때 나타난 효능은 아직까지 충분하게 확립되지 않았다.

미국 오하이오州 클리블랜드에 소재한 클리블랜드 클리닉 심장‧폐‧흉부연구소의 스티븐 니슨 박사는 “전 세계 인구의 4분의 1 가까운 이들에게서 지질단백질(a) 수치가 높게 나타나면서 심근경색이나 뇌졸중과 같은 심혈관계 제 증상 위험성이 매우 높게 나타나고 있는 형편”이라면서 “유감스럽게도 이 같은 유전적 위험요인에 대응하는 콜레스테롤 저하제가 허가를 취득한 전례는 아직까지 부재하다”고 말했다.

반면 식이요법이나 운동과 같은 라이프스타일 개선만으로는 유의미하게 지질단백질(a) 수치를 감소시키지 못하고 있는 형편이라고 지적했다.

니슨 박사는 뒤이어 “이번 시험에서 관찰된 괄목할 만하고 지속적인 지질단백질(a) 감소효과가 대단히 고무적인 것”이라며 “레포디시란과 같은 짧은 간섭 RNA 치료제를 장기적으로 투여할 때 지속적인 유익성을 제공할 수 있을 것임이 이번 시험을 통해 시사됐다”고 덧붙였다.

이와 관련, 미국민들 가운데 20%에서 지질단백질(a) 수치가 높게 나타나면서 심혈관계 질환 위험성이 증가하고 있는 것이 현실이라는 지적이다.

지질단백질(a) 수치가 증가하면 심근경색이 나타날 위험성이 2배 또는 3배까지 높아지게 되는 데다 뇌졸중, 심장판막 협착 등과 같은 기타 심혈관계 위험성과 밀접한 관련이 있다는 것이 전문가들의 지적이다.

레포디시란은 지질단백질(a)의 핵심적인 구성물질인 아포지질단백질(apo[a])의 생성을 억제해 지질단백질(a) 수치를 감소시키도록 개발 중인 짧은 간섭 RNA 치료제이다.

일라이 릴리社의 루스 히메노 당뇨‧비만‧심대사계 연구담당 부회장은 “지질단백질(a)가 높은 환자들에게서 유전적 소인으로 인한 심혈관계 위험성을 감소시키는 것이 오랜 기간 동안 크게 충족되지 못한 의료상의 니즈가 존재하는 일이었다”면서 “이번 시험결과는 장기적이고 지속적으로 사용하는 치료대안에 대한 희망을 갖게 하는 것”이라고 말했다.

또한 이 자료는 전 세계적으로도 가장 긴박한 의료상의 도전요인들에 대응하기 위한 유전자 치료제의 개발을 진행하는 데 일라이 릴리가 사세를 집중하고 있음을 방증하는 것이라고 설명했다.

히메노 부회장은 “우리는 현재 진행 중인 임상 3상 심혈관계 치료결과 시험에서 레포디시란이 잠재적으로 나타내는 유익성을 지속적으로 평가할 것”이라고 덧붙였다.

한편 추가적인 이차적 시험목표들과 관련해 이날 공개된 시험결과에서 나타난 내용들을 살펴보면 착수시점과 180일차에 레포디시란 400mg을 투여받았던 피험자 그룹의 경우 30~360일에 걸친 기간 동안 평균 지질단백질(a) 수치가 94.8% 감소한 것으로 나타났다.

바꿔 말하면 91.0%의 피험자들이 360일차에 평가했을 때 지질단백질(a) 수치가 착수시점을 하회한 것으로 나타났고, 540일차에 평가했을 때는 74.2%가 착수시점을 밑돈 것으로 나타났다는 것이다.

레포디시란은 아울러 별도의 콜레스테롤 생체지표인자인 아포지질단백질 B(apoB) 수치를 감소시켜 준 것으로 파악됐다.

레포디시란 400mg을 투여한 피험자 그룹을 대상으로 60일차와 180일차에 평가했을 때 착수시점에 비해 아포지질단백질 B 수치가 각각 14.1% 및 13.7% 감소한 것으로 입증되었던 것.

180일차에 레포디시란 400mg을 두 번째 투여했을 때 이 같은 아포지질단백질 B 수치의 감소효과는 540일차까지 지속된 것으로 나타났다.

시험에서 약물치료 관련 부작용을 보면 플라시보 대조그룹의 1%, 레포디시란 16mg 투여그룹의 3%, 레포디시란 96mg 투여그룹의 12% 및 레포디시란 400mg 투여그룹의 14%에서 각각 수반된 것으로 보고됐다.

레포디시란을 투여한 피험자 그룹에서 중증 부작용이 수반된 사례는 관찰되지 않았다.

다만 16mg을 투여한 그룹에서 1명이 만성 관상동맥질환 합병증으로 인해 사망한 것으로 나타났다.

플라시보 대조그룹에서는 1명의 피험자가 약물치료 관련 부작용으로 인해 시험에서 배제됐다.

반면 레포디시란을 투여한 피험자 그룹에서 약물치료 관련 부작용으로 인해 시험에서 배제된 피험자는 나타나지 않았다.

지질단백질(a) 수치가 높게 나타난 성인들을 대상으로 심혈관계 제 증상 위험성을 낮추는 데 레포디시란이 나타내는 효과를 평가하기 위한 임상 3상 ‘ACCLAIM-Lp(a) 시험’의 경우 현재 피험자 충원이 진행 중이다.