키트루다 ESMO 2023서 연이은 성과 눈길…블록버스터 넘는 블록버스터 되나?

HER2+ 위암, GEJ 선 1차 치료서 PFS 개선 입증·비소세포폐암서 사망 위험 28%↓ 확인

MSD가 ESMO 2023서 키트루다의 KEYNOTE-811, KEYNOTE-671 결과를 발표하며 큰 관심을 받았다. 사진은 키트루다 로고. © MSD

MSD가 자사의 항 PD-L1 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)의 위암 및 비소세포폐암에서의 새로운 임상 데이터를 발표하면서 큰 관심을 받았다.

MSD는 스페인 마드리드에서 지난 20일부터 24일까지(현지시간) 열린 ‘유럽종양학회 2023(ESMO 2023)’을 통해 △HER2 양성 진행성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 성인 환자의 1차 치료에서 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 기반 항암화학요법의 병용 요법 치료 효과를 평가하기 위한 ‘KEYNOTE-811’ 연구 결과 △절제 가능한 2기, 3A 또는 3B 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 수술 전후 보조요법으로서 키트루다의 치료 효과를 평가하기 위한 3상 임상 연구 ‘KEYNOTE-671’ 등의 연구 결과를 공개했다.

두 연구 결과 모두 ESMO 2023 연례 학술회의 초록 제안 백서 세션에서 발표됐으며, 특히 KEYNOTE-671은 첫 공개이자 최신 혁신 초록으로 선정됐다. 아울러 MSD는 KEYNOTE-811 연구의 1차 평가변수인 전체 생존기간 및 무진행 생존기간 데이터를 첫 공개한다고 약업닷컴을 통해 밝힌 바 있다.

◇무진행 생존기간 개선 확인한 ‘KEYNOTE-811’
KEYNOTE-811은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 GEJ 선암의 1차 치료에서 키트루다와 트라스트주맙 및 항암화학요법 병용요법을 평가하기 위한 무작위, 이중맹검 3상 임상 연구다.

1차 평가변수는 무진행 생존기간(Progression-free Survival, 이하 PFS)및 전체 생존기간(Overall Survival, 이하 OS)이며, 독립적 중앙 검토위원회(BICR)가 평가하는 RECIST v1.1을 기준으로 한다. 2차 평가변수에는 객관적 반응률(Objective Response Rate, 이하ORR), 반응지속기간(Duration of Response, 이하 DOR), 안전성 등이 포함됐다.

해당 연구에는 698명의 환자가 등록됐으며, 환자들은 무작위 배정을 거쳐 키트루다(3주마다 200 mg), 트라스투주맙, 플루오로피리미딘과 백금 기반의 항암화학요법(5-플루오로우라실과 시스플라틴 또는 카페시타빈과 옥살리플라틴 중 연구자가 선택) 또는 위약, 트라스투주맙, 항암화학요법을 병용했다.

중앙 추적 관찰 기간 28.4개월 후, 키트루다 병용요법군은 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 환자군에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 28% 감소시켜, 진행성 HER2 양성 위암 전체 환자군(ITT)에서 PFS를 통계적으로 유의하게 개선했다. 또한 키트루다 병용요법군은 PD-L1(CPS≥1) 발현이 있는 환자에서 임상적으로 유의미한 PFS 개선 효과를 입증해 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 환자군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시켰다.

사전 지정된 하위 그룹 분석에 따르면, 전체 환자군에서 관찰된 PFS개선은 PD-L1(CPS ≥1) 발현이 있는 환자로 제한됐다. 임상 연구에서 환자의 80% 이상이 PD-L1(CPS ≥1) 발현을 보이는 환자였다.

후속 중간 분석(추적관찰 중앙값 38.5개월 후) 시점에 키트루다 병용요법군은 이번 연구의 또 다른 1차 유효성 평가변수인 OS에서 트라스투주맙 및 항암화학요법 치료군과 비교해, 전체 환자군과 PD-L1(CPS ≥1) 발현이 있는 하위 그룹에서 긍정적인 경향을 보였다.

PD-L1(CPS ≥1) 발현을 보이는 환자 중 키트루다 병용요법을 실시한 환자들의 OS 중앙값은 20.0개월이었고, 트라스투주맙과 항암화학요법만 실시한 환자들은 15.7개월로 확인됐다. 이러한 OS 결과는 이번 중간 분석 시점에서 통계적 유의성에 도달하지 않았으며, 이번 연구에 대해 향후 계획된 OS 분석과 관련한 후속 조치가 진행 중이다.

KEYNOTE-811 연구의 글로벌 연구책임자로 참여한 메모리얼 슬로안 케터링 암센터의 위장관 종양내과 수석 주치의 옐레나 얀지안(Yelena Y. Janjigian) 박사는 “위식도암 환자의 대부분은 진행성 단계에서 진단되며, 이 경우 해당 환자들은 지금까지 예후가 매우 좋지 않았다”며, “이번 KEYNOTE-811 연구 결과는 키트루다와 트라스투주맙, 항암화학요법 병용요법의 임상적 이점을 추가로 입증했으며, PD-L1(CPS ≥1) 발현을 보이는 진행성 HER2 양성 위암 환자의 질병 진행 또는 사망 위험 감소를 확인했다”고 말했다.

MSD연구소 글로벌임상개발부 후기 항암제 부문 총괄 마조리 그린(Marjorie Green) 수석 부사장은 “해당 무진행 생존기간 데이터는 KEYNOTE-811 연구의 종합적인 증거를 기반으로 도출된 결과”라며, “이번 연구 결과는 PD-L1 (CPS ≥1) 발현을 보이는 진행성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부 선암 환자를 위한 치료 옵션으로서 키트루다와 트라스트주맙, 항암화학요법 병용요법의 중요성을 뒷받침하고, 치료가 어려운 위장관암에서 효과적인 치료법을 계속해 연구하겠다는 우리의 역할을 강화하는 것”이라고 전했다.

◇항암화학요법 대비 사망 위험 28%↓ 확인한 ‘KEYNOTE-671’
KEYNOTE-671은 절제 가능한 2기, 3A기 또는 3B기(N2) 비소세포폐암(미국암연합회(AJCC)의 종양 병기 매뉴얼 8판 기준) 환자에게 키트루다를 수술 전 선행항암요법으로 항암화학요법을 병용 투여하고, 이어서 수술 후 보조요법으로 키트루다를 단독 투여하는 치료 요법을 위약과 수술 전 항암화학요법 병용요법 및 수술 후 보조요법으로서 위약 투여와 비교 평가하는 무작위, 이중맹검 3상 임상시험이다.

2개로 구성된 1차 유효성 평가변수는 각각 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가하는 무사건 생존기간(Event-free Survival, 이하 EFS)과 OS다. 주요 2차 유효성 평가변수에는 병리학적 완전관해(pathologic Complete Response, 이하 pCR)와 주요 병리학적 반응(major Pathological Response, 이하 mPR) 등이 포함된다. 연구에 등록된 환자는 797명으로, 이들은 1대 1로 무작위 배정 투여가 시작됐다.

연구를 위해 환자들이 투여 받은 방식은 △수술 전 선행항암요법으로 최대 4사이클 동안 키트루다(200mg 정맥주사 3주1회 + 항암화학요법(시스플라틴 75mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째) + 젬시타빈(1000mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째와 8일째) 또는 페메트렉시드(500mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째), 이후 수술적 절제 후 보조요법으로 수술 후 4~12주 이내에 키트루다(200mg)를 3주1회 최대 13사이클 동안 투여 또는 △수술 전 선행항암요법으로 최대 4사이클 동안 위약(식염수 정맥주사 3주 1회) + 항암화학요법(시스플라틴 (75mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째) 및 젬시타빈 (1000mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째와 8일째) 또는 페메트렉시드 (500mg/m2 정맥주사, 각 사이클의 1일째), 이후 수술적 절제 후 보조요법으로 수술 후 4~12주 이내에 위약을 3주 1회 최대 13사이클 동안 투여 중 하나다.

사전 정의된 2차 중간 분석에서 추적 관찰 기간 중앙값은 36.6개월이었으며, 키트루다를 수술 전 선행항암요법으로 항암화학요법과 병용 투여하고, 이어서 수술적 절제 후 보조요법으로 키트루다를 단독 투여한 결과, 절제 가능한 2기, 3A기 또는 3B 비소세포폐암 환자의 OS가 대조군인 위약과 항암화학요법 병용요법(수술 전 보조요법) 및 위약 단독요법(수술 후 보조요법) 대비 유의하게 개선된 것을 확인했다. 사망 위험은 28% 감소한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 환자의 PD-L1 발현율과 무관했다.

또한, 키트루다 기반 치료 요법군의 OS 중앙값은 미도달이었던 데 반해, 위약과 항암화학요법 치료 요법군의 OS 중앙값은 52.4개월이었다. 36개월 전체 생존율(OS rate)은 키트루다 기반 치료 요법군이 71.3%, 위약과 항암화학요법 치료 요법군이 64%로 집계됐다.

KEYNOTE-671 임상 연구의 1차 중간 분석에서 키트루다 치료 요법군은 또 다른 1차 유효성 평가변수인 EFS를 충족했다. 이번 2차 중간 분석에서도 이전의 중간 분석 결과에서 관찰된 EFS 혜택이 유지되었으며, 키트루다 기반의 치료를 받은 환자의 EFS 중앙값이 대조군인 위약-항암화학요법 치료군 대비 2년 5개월 가까이 개선됐다. 36개월 무사건 생존율(EFS rate)은 키트루다 기반 치료군이 54.3%, 위약-항암화학요법 치료군이 35.4%로 나타났다.

KEYNOTE-671 연구에 참여한 맥길대학교 보건센터 외과 부교수인 조나단 스파이서(Jonathan Spicer) 박사는 “KEYNOTE-671 연구 결과는 수술적 절제가 가능한 비소세포폐암 환자의 치료 결과를 개선하고자 하는 우리 노력에 중대한 이정표가 될 것"이라면서 "표준치료인 항암화학요법과 외과적 수술 전후로 키트루다 치료 요법을 추가할 경우 위약 치료군과 비교해 사망 위험이 28% 감소했다”고 말했다.

스파이서 박사는 이어 “비소세포폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인으로, 새로운 치료 요법은 수술적 절제가 가능한 광범위한 환자들에게 적용된다”며 "해당 환자들을 위해 키트루다를 표준치료로 도입한다면 의료진들이 환자의 생명을 연장하는 데 도움을 줄 수 있는 강력한 도구가 될 수 있다”고 덧붙였다.

MSD연구소 글로벌임상개발부 후기 항암제 부문 총괄 마조리 그린(Marjorie Green) 수석 부사장은 “KEYNOTE-671 연구의 전례 없는 생존 데이터를 통해, 키트루다는 절제 가능한 비소세포폐암의 수술 전후 보조요법으로 위약-항암화학요법 치료 요법 대비 통계적으로 유의미한 OS 개선을 입증한 최초이자 유일한 항 PD-1/PD-L1 치료제가 되었다”며 “키트루다는 일부 진행성 폐암의 근본적인 치료제로 자리잡았지만, 이번 OS 데이터는 생존 연장을 위해 새로운 치료 옵션이 필요한 조기 병기 환자를 위한 키트루다의 역할을 뒷받침한다”고 설명했다.