CAR-T, ‘고형암’서 적용 위한 요인 3가지는

메소텔린, 케모카인, CTLA-4 등 다중 유전자 교정 통한 연구 활발

혈액암의 완치율을 높이고 있는 카티(CAR-T·키메라 항원수용체 T세포) 치료제도 3가지 한계점 보완 연구를 통해 ‘고형암’서도 적용될 것으로 나타나 주목됐다.

서울대학교병원 의생명연구원 1층 대강당에서 열린 제14회 KSGCT 정기학술대회에서는 CAR-T치료제 현황에 대해 이 같이 발표됐다.

서울대학교 의과대학 최경호 교수는 “CAR-T치료제는 혈액암에 있어 50% 이상의 반응율과 높은 완치율을 보였다”면서 “종양을 공격할 T세포는 많지 않고 이를 불리기 위한 시간도 많이 걸리며 몇몇 종양에만 효과가 나타난다. 특히 고형암에는 효과가 매우 떨어진다”고 말했다.

최 교수는 그 이유로 △종양 이질성과 항원 인식 어려움 △T세포의 고형 종양부분 경로 통과 및 침투의 어려움 △종양에 덩어리가 생길 때의 면역억제성 종양 미세환경 발현의 세 가지를 설명했다.

최 교수에 따르면 이를 극복하기 위해서 현재 여러 연구가 진행 중이다.

우선 종양의 이질성을 뛰어넘기 위해 둘 이상의 표적 결합 부위를 하나의 CAR에 얹거나 두 개의 표적에 모두 결합(tandom), 혹은 신호전달 부위를 결합(dual)하는 형식의 연구를 진행하고 있다.

또한 자연살해세포(Natureal killer cellm NK cell)을 이용한 NKGD2 수용체로 암세포에서 특이적으로 발현하는 다양한 항원들을 감지해 제거하면서 치료범위를 확장하는 연구도 있다.

고형 종양에 침투력을 높이기 위한 연구로는 단백질 '메소텔린'(Mesothelin)을 표적으로 하고 있다. 메소텔린은 중피종, 난소암, 췌장암에서 중요한 항원으로 악성 흉막 중피종(Malignant Pleural Mesothelioma)의 연구에서는 흉수를 통해 CAR-T와 메소텔린을 결합한 약물을 전달해 생존율이 높아지는 것이 확인됐다.

케모카인(chemokine)은 인터루킨-7, CCL19, CXCR1 등의 물질로서 백혈구유주작용, 활성화작용을 하는 염기성헤파린 결합성 저분자 단백질이다. 이를 이용해 종양 조직의 미세환경에 영향을 주거나 바꿀 수 있어 항종양 효과를 향상시킬 수 있다. 

특히 최근엔 메소텔린과 케모카인, 파프알파(FAP), 혈관내피세포증식인자수용체(VEGFR) 등의 여러 세포를 유전자 교정한 치료제 개발이 이뤄지고 있다.

일례로 툴젠과 제넥신은 유전자가위 기술을 적용해 다른 암환자에게 투여할 수 있는 안전한 T세포를 만들고, 면역세포를 증식하는 효과가 있는 제넥신 면역항암제 '하이루킨-7'을 함께 투여하는 방식의 연구를 진행할 예정이다. 

알파홀딩스의 관계회사 온코섹은 다나파버의 차세대 이중 표적 CAR-T 기술을 활용해 내년부터 삼중음성유방암과 난소암을 대상으로 CAR-T 단독 임상과 온코섹 신약 물질 인터루킨-12와 CAR-T 병용 임상을 동시에 진행할 계획이다.

또한 면역억제로 인한 종양의 미세환경 변화를 개선하기 위해서 CAR-T와 면역관문억제제의 병용, 혹은 T-세포 기능을 향상시키는 사이토카인, PD-1 등의 분자와의 병용연구가 속속 나타나고 있다.

최 교수는 “PD-1이나 CTLA-4를 CD28 키메라 세포와 병합했을 때 T세포 반응이 향상되는 것을 확인했다. 주노 테라퓨릭스의 CTLA-4 병용 연구 결과에서 난소암 환자의 생존율을 높였다”고 설명했다.

이어 "CAR-T세포치료제가 고형암에 적용되기 까지는 여러 관문이 있을 것이라 생각되지만 다중 유전자 교정법을 통해 계속 연구개발 하면 승산이 있을 것”이라고 강조했다.