릴리 도나네맙, 알쯔하이머 진행속도 35% 둔화

임상 3상 시험결과 공개..빠른 시일 내 허가신청서 제출

일라이 릴리社가 알쯔하이머 치료제 기대주 도나네맙(donanemab)의 임상 3상 ‘TRAILBLAZER-ALZ 2 시험’에서 도출된 긍정적인 결과를 3일 공개했다.

도나네맙이 초기 증후성 알쯔하이머 환자들에게서 인지력과 제 기능의 감퇴속도를 괄목할 만하게 둔화시켜 준 것으로 입증됐다는 것.

이에 따라 도나네맙은 ‘통합 알쯔하이머 등급 지표’(iADRS)를 적용해 착수시점부터 18개월차까지 변화도를 평가했을 때 일차적인 시험목표가 충족된 것으로 나타났다고 일라이 릴리 측은 강조했다.

iADRS 지표를 적용한 일차적 시험목표들 가운데는 재무관리, 운전, 취미활동, 최근 일어난 일들에 대한 대화하기 등과 같이 인지기능과 일상적인 활동 등을 평가하는 내용들이 포함되어 있었다.

‘TRAILBLAZER-ALZ 2 시험’에서는 이와 함께 인지력 및 제 기능의 감퇴와 관련한 전체적인 이차적 시험목표들 또한 충족된 것으로 나타나 고도의 통계적으로 괄목할 만한 임상적 유익성이 입증됐다.

이 같은 결과를 근거로 일라이 릴리 측은 빠른 시일 내에 각국의 보건당국들에 도나네맙의 허가신청서가 제출될 수 있도록 한다는 방침이다.

이 중 FDA 허가 재신청의 경우 이번 분기 이내에 이루어질 수 있을 것으로 일라이 릴리 측은 예상했다.

일라이 릴리 측은 이 과정에서 전통적인 허가 심사절차보다 신속한 절차를 밟기 위한 대안들을 강구한다는 복안이다.

‘TRAILBLAZER-ALZ 2 시험’은 아밀로이드 플라크 표적치료제인 도나네맙의 효능과 안전성을 평가하기 위해 이루어진 피험자 무작위 분류, 이중맹검법, 플라시보 대조시험례이다.

이 시험에 충원된 피험자들은 경도 인지기능 장애와 알쯔하이머의 신경병리학적 특성을 확진받은 경도 치매 환자들을 포함한 초기 증후성 알쯔하이머 환자들이었다.

시험에서 피험자들은 아밀로이드 플라크가 당초 목표로 했던 수준으로 제거될 때까지 도나네맙을 사용한 치료를 진행했다.

그 후 ‘TRAILBLAZER-ALZ 2 시험’의 피험자들은 알쯔하이머 진행의 예측 생체지표인자의 하나인 뇌내 타우 단백질 수치에 따라 계층적으로 분류됐다.

시험의 주요한 분석대상은 뇌내 타우 단백질 축적도와 알쯔하이머의 임상적 증상이 중등도를 나타내는 환자들이었다.

이 환자그룹을 대상으로 iADRS 지표를 적용해 평가한 결과를 보면 인지력 및 제 기능의 감퇴속도가 35% 둔화된 것으로 나타났을 뿐 아니라 18개월여에 걸쳐 중요한 핵심적 이차적 시험목표를 적용해 평가했을 때 감퇴속도가 36% 둔화된 것으로 분석됐다.

이밖에도 사전에 예정되었던 이차적 시험목표들을 분석한 결과를 보면 도나네맙을 투여한 피험자 그룹은 1년차에 증상의 중증도를 평가하는 ‘임상 치매 등급 평가총점 지표’(CDR-SB)를 적용해 평가했을 때 47%에서 감퇴가 나타나지 않아 플라시보 대조그룹의 29%를 상회했음이 눈에 띄었다.

또한 도나네맙을 투여한 피험자 그룹은 52%가 1년의 치료과정을 종결지은 데다 18개월차에는 이 수치가 72%에 달하면서 플라크가 괄목할 만하게 제거된 것으로 조사됐다.

도나네맙을 투여한 피험자 그룹은 이와 함께 18개월차에 ‘통합 알쯔하이머 협력연구-일상생활 활동 평가 지표’(ADCS--iADL)를 적용해 평가했을 때 일상적인 활동능력의 감퇴도가 40% 낮게 나타난 것으로 파악됐다.

이밖에도 도나네맙을 투여한 피험자 그룹은 증상이 차기 진행기로 이행된 비율이 플라시보 대조그룹에 비해 39% 낮은 수치를 보였다.

일라이 릴리社의 최고 학술‧의학 책임자를 겸직하고 있는 릴리 리서치 래보라토리스社의 대니얼 스코브론스키 대표는 “지난 20여년 동안 일라이 릴리의 연구진이 알쯔하이머의 병리학적 기저 작용기전을 규명하고 병리적으로 추적할 영상‧혈액 생체지표인자를 발굴하면서 알쯔하이머와의 싸움을 진행해 왔다”면서 “이번 시험에서 도나네맙이 이처럼 통계적으로 괄목할 만한 데다 임상적으로 긍정적인 결과를 나타낸 것은 크게 환영해 마지 않을 일”이라고 강조했다.

특히 임상적‧기능적 감퇴속도를 35% 둔화시킨 것으로 나타난 개발 중인 알쯔하이머 치료제 관련 임상 3상 시험결과가 공개된 것은 이번이 처음이라면서 스코브론스키 대표는 고무된 반응을 보였다.

이번 시험에서 착수시점에 타우 단백질 수치가 높게 나타난 환자들은 증상이 상당정도 진행되었음을 의미하는 만큼 소수만이 충원됐다.

여기에 해당하는 환자들의 경우 증상이 보다 빠르게 진행되고 치료제에 대한 반응은 한결 덜할 것으로 예상되었기 때문.

시험에서 타우 단백질 수치가 중등도를 나타낸 환자들을 주로 충원한 이유이다.

하지만 타우 단백질 수치가 높게 나타난 피험자들과 중등도로 나타난 피험자 전원을 대상으로 CDR-SB 및 iADRS 지표를 적용해 분석한 결과를 보면 임상적‧기능적 감퇴속도가 각각 29% 및 22% 둔화된 것으로 입증됐다.

‘TRAILBLAZER-ALZ 2 시험’에서 아밀로이드 관련 검사결과상 이상(ARIA)은 일관되게 나타났다.

전체적으로 볼 때 도나네맙을 투여한 피험자 그룹에서 아밀로이드 관련 조영검사상 이상-부종/삼출(ARIA-E)은 24.0%에서 나타난 가운데 이 중 6.1%는 증후성 ARIA-E를 내보였다.

아밀로이드 관련 조영검사상 이상(ARIA-H: 뇌내 미세출혈, 뇌내 대출혈 및 표재성 철 침착증 발생사례들의 총합)의 경우 도나네맙을 투여한 피험자 그룹의 31.4%에서, 플라시보 대조그룹의 13.6%에서 나타났다.

다만 ARIA의 대부분은 중증도 측면에서 봤을 때 경도에서 중등도로 나타났고, 적절한 관리를 통해 해소되거나 안정화됐다.

중증 ARIA는 두 피험자 그룹의 1.6%에서 수반됐다. 이 중 2명은 ARIA로 인해 사망한 것으로 조사됐다.

투여 관련반응은 8.7%에서 나타났는데, 대부분이 경도에서 중등도 수준에 그쳤다.

인지적‧기능적 감퇴속도의 둔화 이외에도 도나네맙은 양전자 방출 단층촬영(PET) 조영검사를 진행한 결과 치료에 착수한 후 6개월 정도의 시점에서부터 뇌내 아밀로이드 베타를 괄목할 만하게 감소시킨 것으로 나타났다.

34%가 6개월차에 아밀로이드 수치가 병리학적으로 음성을 나타냈으며, 12개월차에는 이 수치가 71%에 도달한 것이다.

일라이 릴리社의 부회장이자 릴리 뉴로사이언스社를 이끌고 있는 앤 화이트 대표는 “시험결과에 미루어 볼 때 도나네맙이 허가를 취득할 경우 초기 증후성 알쯔하이머 환자들을 치료하는 데 괄목할 만한 진전을 가능케 해 주면서 일상적인 활동을 지속할 수 있도록 해 줄 것”이라고 피력했다.