키프라임리서치 "ADC 개발 성공, '비임상 독성시험'에서 갈린다”

항체·링커·페이로드 설계 차이, 독성 프로파일 변화 미세소관 저해제·DNA 손상·토포이소머라제 I 억제제, 페이로드 큰 영향 용량제한독성 패턴 기반 맞춤형 평가와 경험 있는 CRO 조기 파트너십 필요

‘바이오톡스텍-아데나 심포지엄: Precision Medicine Strategy: TPD and ADC’ 현장.©약업신문=권혁진 기자

ADC(항체약물접합체)는 항체·링커·페이로드라는 세 구성요소의 미세한 설계 차이가 독성 프로파일을 완전히 바꾼다. 승인 속도가 빨라진 지금, ADC 개발 성패는 비임상 독성시험을 얼마나 체계적으로 설계하느냐에 달려 있다.

바이오톡스텍은 최근 수원 영통구 차세대융합기술연구원에서 ‘바이오톡스텍-아데나 심포지엄: Precision Medicine Strategy: TPD and ADC’ 심포지엄을 개최했다.

바이오톡스텍 자회사 키프라임리서치 독성평가센터 노정호 센터장은 ‘ADC의 비임상 독성시험 및 사례’를 주제로, FDA 승인 사례와 자사의 수행 경험을 토대로, 성공적인 ADC 개발을 위한 비임상 독성시험 전략을 제시했다. 이 외에도 앱티스부터 사이러스테라퓨틱스, 유빅스테라퓨틱스 등 국내 ADC 및 TPD 신약개발 기업 관계자가 발표자로 나섰다.

키프라임리서치는 ADC 비임상 독성시험에 특화된 CRO로, 실시간 심혈관 모니터링 시스템과 수의 안과 전문 인력을 갖추고 있다. AAALAC 인증을 받은 최신 시설과 안정적인 영장류 공급망, 신속한 소통을 강점으로 국내외 제약바이오 기업의 임상 진입을 지원하고 있다.

올해 초까지 FDA가 승인한 ADC는 총 15개다. 이 가운데 7개는 혈액암, 8개는 고형암 치료제다. 링커 유형을 보면, 대부분은 절단형(Cleavable) 링커 제품이며, 절단되지 않는(Non-cleavable) 링커 제품이 2개, 산성에서 절단되는(Acid-cleavable) 링커 제품이 3개다. 표적 항원별로는 HER2 타깃이 2개, CD22 타깃이 2개다. 특히 2017년부터 최근까지 12개 ADC가 연이어 승인되면서, 승인 속도가 눈에 띄게 가팔라졌다.

노정호 센터장은 “승인 파이프라인이 빠르게 확대된다는 것은 그 만큼 비임상 단계에서 선제적으로 리스크를 식별해야 한다는 의미”라며 “비임상 단계에서 ADC를 얼마나 정밀하게 설계하느냐가 임상 진입 속도와 성공률을 좌우한다”라고 말했다. 

또한 노 센터장은 “ADC의 링커 안정성과 페이로드 특성, DAR(Drug-to-Antibody Ratio)은 독성 프로파일을 직접 결정짓는 요소”라고 강조했다.

2017년~2025년 초까지 FDA의 ADC 승인 현황.©키프라임리서치,약업신문=권혁진 기자

페이로드별 독성 패턴 사전에 읽어야

노 센터장에 따르면, ADC 독성을 규정하는 가장 큰 요인은 페이로드다. 페이로드는 강력한 세포 독성을 기반으로 하는 만큼, 종양세포뿐 아니라 정상세포에도 영향을 줄 수 있다. 여기에 링커의 안정성과 체내에서의 조기 방출 여부, 약물-항체 결합비(DAR), 소수성 증가 등은 전신 독성과 면역 반응을 증폭시키는 요인이 된다.

ADC 비임상 독성시험의 목적은 크게 두 가지다. 무독성량(NOAEL), 안전성 기준용량(STD10, HNSTD), 최대내약용량(MTD)을 확인해 사람에게 투여할 초기 용량(FIH)을 정하는 것. 항체와 페이로드, ADC 전체가 어떤 장기에 독성을 나타내는지를 파악하는 것이다.

이 과정에서 정상 조직에 표적 항원이 존재할 때 생길 수 있는 온타깃·오프튜머 독성과 Fc 수용체를 통한 비특이적 전신 독성도 함께 점검해야 한다.

노 센터장은 “페이로드 종류에 따라 독성 양상이 달라진다”며 “미세소관 저해제는 골수 억제와 안독성이, DNA 손상·알킬화 계열은 골수·피부·소화기 독성이, 토포이소머라제 I 억제제는 골수억제와 위장관 독성이 대표적”이라고 설명했다.

이어 그는 “따라서 페이로드별 용량제한독성(DLT)을 미리 파악해 평가 항목을 맞춤형으로 구성해야 하며, 특히 안독성 가능성이 있는 페이로드를 쓸 때 수의 안과 전문의가 세극등 검사, 각막 염증 평가, 조직병리를 직접 시행하는 것이 바람직하다”고 덧붙였다.

용량과 투여 전략도 주요점으로 다뤄졌다. 노 센터장은 “용량과 투여 전략은 임상과 동일하게 설정하는 것이 원칙”이라고 전했다.

이어 그는 “정맥 투여가 기본이지만 반감기와 가역성을 고려해 주기를 조정해야 한다”면서 “충분한 범위의 용량을 설정해 MTD와 DLT를 탐색하고 필요할 경우 NOAEL까지 확보하는 것이 중요하다”라고 강조했다.

ICH 가이드라인 S6(바이오테크 제품)과 S9(항암제)를 준수하고, 심혈관계·중추신경계·호흡기 평가는 일반 독성시험에 포함하거나 별도의 안전성 약리 시험으로 보완하는 것이 바람직하다고도 설명했다.

현장에서는 투여 방식 변화에 대한 논의도 오갔다. 피하 주사(SC)로의 전환이 ADC 독성을 줄일 수 있지 않느냐는 질문에 대해 노 센터장은 “투여 부위 국소 독성과 흡수 동역학 변화를 고려하면 단정하기 어렵다”며 “표적, 링커, 페이로드별 모델 없이 SC가 무조건 유리하다고 보기는 힘들다”고 답했다.

키프라임리서치 시험본부 강석모 상무(수의사)는 “성공적인 ADC 개발은 임상 전략과 정렬된 비임상 독성시험에서 시작된다”라며 “많은 실패가 예측 가능한 독성에서 비롯되는 만큼, 표적 발현과 페이로드, 링커 안정성, DAR까지 입체적으로 고려한 설계와 경험 있는 CRO와의 조기 파트너십이 필수적”이라고 강조했다.

키프라임리서치 독성평가센터 노정호 센터장.©약업신문=권혁진 기자

동아에스티 자회사 앱티스 정상전 최고과학책임자(CSO).©약업신문=권혁진 기자

‘바이오톡스텍-아데나 심포지엄: Precision Medicine Strategy: TPD and ADC’ 현장.©약업신문=권혁진 기자