문턱 높은 희귀병 신약개발, ‘PK‧PD'로 넘는다

피실험자 부족, 소아환자 직접 임상적용 문제 등 해결 가능

희귀질환 경우 임상시험 시 피실험자 부족, 소아환자 경우 검증되지 않은 채 임상약물을 투여하기 힘들다는 문제 등 임상 3상을 넘기기 힘들다. 

이 경우 비임상시험 시 이뤄졌던 '약동학 약력학적 특성(PK‧PD)‘을 이용해 해결할 수 있다는 가능성을 보여준 사례가 나왔다.

21일 C&V센터에서 열린 2019 DIA-NIFDS 워크숍에서 FDA 임상약리부서 김인숙 선임심사관은 최근 FDA에서 임상 3상을 통과한 몇 가지 희귀질환 약물에 대해 발표했다.

김 선임심사관은 “약물 개발 임상 2상이나 3상 실패에 있어서 가장 큰 원인은 임상적 효과가 입증되지 않았다는 점이다. 그 이유로 목표 타깃과 질병간의 연계점을 잡지 못하거나, 임상 모델이 충분하지 않은 경우, 증거 부족 등이 있다”고 말했다.

이어 “조기 임상부분에서 부족한 점을 확인하고 어떻게 하면 실패를 줄여나갈 수 있을 지 고려해야 한다”며 “무엇보다 환자에게 혜택(benefit)이 있어야 하는데 이때 질병에 대한 개발경험이 있어야 한다”고 강조했다.

특히 비임상 시 PK, PD가 확실히 확보돼 있을수록, 바이오마커가 적재적소에 쓰일 때 임상 성공확률이 높다고 설명했다.

‘엘리글루스타트(eliglustat)'는 고셔병 치료제로 미국에서 6,000명의 환자가 앓고 있는 희귀병 치료제다. 이 약물의 경우 임상 3상 진행에 앞서 피시험자가 부족해 우려가 높았으나 임상 1상 시 PK‧PD 반응을 기반으로 약물 용량 적정(dose titration)을 통해 충분한 효능을 확인했다.

‘아이바카프토(Ivacaftor)'는 낭포성 섬유증 치료제로 6세 이하 아동에게 임상약물을 적용해야 해 임상에 어려움이 있었다. 이에 임상 2상에서 성인을 대상으로 크로스 오버(cross-over)와 플라시보 통제(placebo-controlled)를 토대로 PK‧PD(특히 PK 시뮬레이션)를 통해 약물 용량 을 분석‧선택했다.

파르네소이드 엑스 수용체(FXR) 길항제인 ‘오베티콜릭산(obeticholic acid)’은 원발성 담즙성 단괌염 치료제로 이 역시 PD 바이오마커를 기반으로 매카니즘을 증명해 통과됐다.  초기엔 해당 질병 환자들이 많이 모집됐지만 이후 모델 숫자가 크지 않았다. 이에 초반부터 용량을 폭넓게 적용하면서 PK 모델링과 시뮬레이션을 통해 임상 3상 통과가 가능했다.  

김 선임심사관은 “신약 개발은 임상을 거쳐 갈수록 기본적 토대로 돌아가 튼튼한 과학적 근거와 질병 본래의 과거력이 확인돼야 하고 한 가지만 생각할 것이 아니라 한번쯤은 틀 안에서 벗어나서 생각해봐야 한다”고 설명했다.

또 “희귀질환 경우 FDA에서 제공하는 규율 지침(Regulatory guidance)를 참고하는 것도 도움이 될 것”이라고 언급했다.