“신약개발에서 ‘케미스트리’가 할 수 있는 부분 아직 많다”

GSK 미국법인 정재욱 수석연구원, 퍼스트-인-클래스 합성신약 개발과정 공유

 

건선, 궤양성 대장염과 같은 염증성 면역질환의 퍼스트-인-클래스, 저분자화합물 신약을 개발하고 있는 글락소스미스클라인(GSK) 미국법인 정재욱 수석연구원은 21일 열린 ‘서울국제신약포럼’에서 RIP1K 억제제 기전 신약 후보물질(candidate)을 발견하기까지의 과정을 공유했다.

종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor)와 관련한 세포생존 및 세포사멸 경로에서 수용체 상호작용 단백질 키나아제인 ‘RIP1 Kinase’ (이하 RIP1K)는 프로그램된 세포괴사의 중요한 조절 인자로 알려져 있다.  2000년대 후반 GSK는 TNF 유래 세포괴사로 결과되는 RIP1K를 표적으로 정했다.

RIP1K 억제 기전 선도물질(lead)을 찾아가는 과정에서 GSK는  키나아제 특성상 높은 특이성(specificity), 구조기반 약물 디자인 가능, 동시에 단편기반 약물 디자인 가능 등 세가지 요건을 고려했다.

정재욱 박사는 최상의 선도물질을 찾는 여정에 있어 다수 방법이 존재한다며  “프로그램의 시작 당시 GSK는 고속대량스크리닝(HTS)과 같은 전통적인 접근보다 ELT(Encoded Library Technology) 스크리닝에 더 많은 관심을 기울였다.  GSK에서는 하나의 방법에 의존하는 것보다 가급적 두 가지 또는 가능하면 그 이상의 방법을 통해 가장 최상의 선도물질을 확보하는 노력을 기울인다”고 말했다.

특히 “ ’퀄리티 리드’, 즉 최상의 선도물질을 찾는 과정을 비유하면 다음과 같다.  예를 들어 100미터 달리기 경주를 할 때 어떤 이유에서 주자가 50미터 지점부터 시작할 수 있다면 그 주자는 50미터만 더 달리면 된다.  GSK는 초점화 스크리닝(Focused Screening)과 ELT 스크리닝을 동시에 시작했고, 이후 새로운 표현형을 찾기 위해 HTS를 나중에 진행했다”고 정 박사는 설명했다. 

결론적으로, 77억개에 달하는 화합물의 ELT 라이브러리에서 시작한 신약 스크리닝은 benzoxazepinone (BOAz) 기반의 유효물질(hit)을 확인했다.  GSK’481A로 명명된 RIP1K 억제제 유효물질은 다른 키나아제에 비해 만 배 이상의 선택성(selectivity)이 있다는 결과를 얻게 됐으며, 일련의 최적화 과정을 거쳐 GSK’772A라는 선도물질이 나오게 됐다.

정박사는 “GSK’481A라는 유효물질(hit) 발견 시점이 2011년 10월, 그리고 GSK’772A라는 최적화된 선도물질(lead)을 확보한 시점은 2012년 3월.  약 4-5개월 만에 신약 후보물질을 확인하고 찾게 됐다”고 당시 과정을 설명했다.

정재욱 박사의 21일 발표시점을 기준으로 GSK는 치료적응증 3개에 대한 임상을 진행하고 있다. 

GSK는 건선(psoriasis) 경우 임상2A가 최근 종료됐고 결과는 긍정적으로 나왔다고 발표했다. 궤양성 대장염(ulcerative colitis)은 임상2상이 진행 중이고, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 피험자 모집 단계다.

정 박사는 “유효물질, 즉 히트를 얻기 위해 하나의 방법이 아닌 여러 방법을 통해 얻는 전략은 상당한 이점이 있다”며 “아울러 어려운 점이 분명 있지만 그래도 신약개발에 있어 화학의 접근, 케미스트리가 할 수 있는 부분이 아직도 많이 남아있다”고 강조했다.