‘PCSK9 억제제’, 이상지질혈증 치료 새 트렌드 ‘우뚝’

스타틴 포함된 1차 치료 이후 2차 치료서 단독·병용으로 사용

PCSK9 억제제가 국내외 이상지질혈증 치료 가이드라인에서 2차 치료 및 스타틴과 병용 가능한 제제로 각광받으며 에제티미브를 잇는 차세대 주자로 떠오르고 있다.

그동안 발표됐던 이상지질혈증의 치료 가이드라인에서는 사실상 대부분의 역할을 스타틴이 짊어져 왔다. 그러나 최근 새로운 기전의 PCSK9 억제제가 개발되며 입지를 빠르게 넓혀 나가고 있는 것.

미국과 유럽 등 글로벌 치료 가이드라인에서는 스타틴 요법으로도 LDL-C 치료 목표를 달성하지 못하는 심혈관질환 고위험군 환자에게 LDL-C 목표 수치 달성을 위한 새로운 옵션으로 PCSK9 억제제를 권고하고 있다.

2017 미국심장학회(ACC) 비스타틴 요법 권장 가이드라인에서는 스타틴과 에제티미브 병용요법으로 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못하는 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자의 2차 치료 전략으로 PCSK9 억제제를 권고했다.

2017 미국임상내분비학회(AACE) 이상지질혈증 관리 가이드라인에서는 최대 용량의 스타틴으로도 LDL-C 또는 non-HDL-C의 목표에 도달하지 못하는 심혈관질환자에는 PCSK9 억제제를 고려하도록 했다.

특히 가족형 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C 억제를 위해 PCSK9 억제제를 스타틴과 병용할 수 있다는 점은 의미 있는 부분이다.

가족형 고콜레스테롤혈증 환자의 약 80%가 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브 병용 요법으로도 LDL-C 치료 목표(<100mg/dL) 도달에 실패한 전례가 있었기 때문이다. 에제티미브를 잇는 2차 또는 병용 치료제로서의 가능성을 확인한 셈이다.

국내 지침은 어떨까. 지난 4월 개정된 국내 한국지질∙동맥경화학회의 2018 이상지질혈증 치료지침 4판 요약본에서는 스타틴 투여로 목표 LDL-C에 도달하지 못하는 환자의 경우 최대 가용 스타틴에 PCSK9 억제제나 에제티미브를 병용하는 치료전략을 권고했다.

또한 스타틴 투여로 LDL-C 목표수치에 도달한 환자라도 스타틴에 대한 이상반응이 있는 경우에는 PCSK9 억제제나 에제티미브로 치료할 것을 권고했다.

1990년 국내 허가된 스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제를 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 차단한다. LDL-C를 낮춤으로써 생기는 심혈관질환 감소 효과가 뚜렷해 현재 쓰이는 지질치료제 중 1차 치료제로 추천돼왔다.

이후 2004년 에제티미브가 국내 허가를 획득하며 이상지질혈증 치료는 새 패러다임을 맞이하게 된다. 에제티미브는 NPC1L1이라는 단백질 억제를 통해 소장에서의 콜레스테롤 흡수율을 감소시킨다. 스타틴이 콜레스테롤 합성을 차단한다면, 에제티미브는 흡수를 억제하는 기전을 나타낸다.

그러나 2017년 허가된 PCSK9 억제제는 기전이 조금 다르다. 혈관 내 존재하는 LDL-C는 LDL 수용체와 결합하면 자유롭게 활동하지 못해 수치가 낮아진다. 그러나 PCSK9 효소가 LDL 수용체와의 접촉을 통해 이들을 분해시켜 다시 표면으로 나오지 못하게 한다.

여기서 PCSK9 억제제는 LDL 수용체를 분해시키려는 PCSK9 효소를 차단해 LDL 수용체의 수를 증가시켜 LDL-C의 감소로 이어질 수 있도록 하는 것이다.

혁신적인 기전인 만큼 안전성 및 추가적인 효능을 입증하기 위한 PCSK9에 대한 연구는 계속해 진행되고 있다. 학계에서는 다양한 치료용 항체 뿐 아니라 소분자인 PCSK9를 개발하려는 노력 또한 이어지고 있는 것으로 알려졌다.