인슐린 당뇨병 합병증 개선 도움 안돼

cell 지 15일자, Metformin 약리작용 과학적 입증

2형 당뇨병 1차 선택약 Metformin의 약리작용이 드디어 입증됐다.

Metformin은 Insulin과 완전하게 동일한 약리작용을 발휘하며 Insulin 내성자에게 Insulin 작용을 그대로 발휘하나 Insulin 주사가 지닌 저혈당과 지질 증가의 부작용은 없다.

이는 Insulin 연구의 세계적 메카인 Johns Hopkins 의대 연구팀이 밝혀낸 것이며 최고 생리학 전문지(Cell) 최신호를 통해 발표한 것이다.

이로써 지난 30년 UKPDS 등 당뇨병 약 약효 평가 임상을 통해 그 약효의 우수성과 합병증 예방력이 계속해서 입증됨으로써 2형 당뇨병에 대한 1차 선택약으로 선정된 Metformin 의 약리학적 근거가 확립됐다.

Insulin은 혈당을 조절하는 유전자 DNA를 작동시켜 혈당을 조절한다. Metformin도 똑같은 유전자 DNA를 작동시켜 혈당을 조절한다. 이 유전자 DNA를 작동시키는 과정이 완전하게 동일하다.

2형 당뇨병 환자의 고혈당은 간에서 당이 많이 만들어지기 때문이다. 간에서의 당 생성은 Glucagon과 Insulin이 조절해주고 있다. Glucagon은 당 생성을 촉진하고 Insulin은 당 생성을 억제한다. 이 두 호르몬이 동일한 유전자에 작용하여 혈당을 조절한다.

에너지 대사 조절 효소인 C-AMP를 핵심으로해 3가지 단백질이 결합된 복합체다. 이 복합체의 아미노산 Serine에 Metformin, Insulin, Glucagon이 인산 (-PO4)기를 붙여주면 이 복합체가 입체적으로 변하면서 유전자를 작동시킨다.

Metformin과 Insulin은 복합체의 아미노산 배열 436번째에 위치한 Serine을 인산화 시킨다. 이때 복합체 CCT의 끝부분인 T (TORC2) 단백질이 떨어져 나가면서 유전자를 작동시켜 간에서의 당 생성을 억제한다. Glucagon은 133번째의 Serine을 인산화 시켜준다.

이로써 복합체 CCT 구조는 더욱 강하게 결합되어 CCT 자체로써 유전자를 작동시키고 간에서의 당 생성을 촉진 시킨다.

비만자, 대사 증후군자, Insulin 내성자들에게는 Insulin의 작용이 감소된다. 즉 간에서 Insulin이 당의 과잉 생성을 억제하지 못해 간에서 Glucagon이 당의 과잉 생성을 촉진하고 있다. 따라서 이러한 자들은 공복 시 혈당이 높다.

Insulin은 PDK1-a AKT를 차례로 활성화 시켜주면서 당 조절 복합체 (CCT = CBP-TORC) 에 도달하게 된다.

그러나 비만자와 Insulin 내성자는 AKT까지의 경로가 막혀있다. 또한 비만자와 Insulin 내성자는 당조절 자극 단백질 복합체 (CCT) 가 변질돼있다.

171번째의 Serine이 당화되어 있어서 Insulin이든 Metformin이든 이 부분을 인산화 시키지 못한다. 따라서 복합체 CCT 구조에서 T (Torc2) 부분이 떨어지지 못하므로 유전자가 자극을 받지 못하게 된다.

비만자와 Insulin 내성자에게는 Insulin이 효과 없는 이유다. 그러나 Glucagon은 복합체 구조 CCT 전체로서 작용하는 호르몬이므로 유전자를 자극하여 간에서의 당 생성을 계속 촉진할 수 있다.

Metormin이 단백 복합체 CCT (CBP_TORC)에 도달하려면 AMPK--a PKCl/λ 를 차례로 활성화 시켜야 한다. 이 경로는 비만자나 Insulin 내성자에게는 정상적인 상태이다.

따라서 비만자와 Insulin 내성자에게 인슐린은 작용이 감소하지만 Metformin 은 간 내 당생성 억제 작용을 계속 발휘한다. 또한 Metformin은 Insulin의 도움 없이도 혈액 중의 포도당을 근육 세포 속으로 끌어들이는 작용을 발휘하는 물질이다.

Insulin은 근육 세포 막에서 포도당 수송체 (GUT-4)를 만들어 내어 혈액중의 당을 세포 속으로 들어가게 한다. Metformin은 세포 속에 존재하는 AMPK라는 효소를 활성화 시켜 AMPK 로 하여금 이미 세포 안 Microsome 막에 있는 포도당 수송체 (GLUT-4)를 근육 세포막으로 이동시켜 혈액중의 포도당을 유입시킨다.

우리가 운동하는 동안은 Insulin 분비 없이도 세포내의 AMPK가 활성화 되어 혈액 중에 있는 당을 근육 세포 속으로 끌어들여 에너지를 만든다. 따라서 운동하는 동안은 혈당이 올라가지 않는다.

Insulin 도움 없이 AMPK 활성화 작용만으로 혈당을 내리는 작용은 Metformin의 본질적 작용이며 이는 오래 전부터 입증된 바다. 따라서 비만자와 Insulin 내성자에게 Metformin만 효과가 있는 이유다.

2형 당뇨병 환자는 췌장에서의 Insulin 분비가 적어지는 병태라기보다 분비된 Insulin의 작용이 잘못되어 있는 병태로 Glucagon 작용이 우세하게 되어 고혈당을 유발한다.

이러한 병태에 Metformin 만이 유일하게 적합한 약인 것이다. Metformin은 생리적 호르몬인 Insulin 보다 우수한 Glucagon 억제제라 할 수 있다.