플루오로우라실에 의한 중증 장염

2∼3일씩 계속되는 설사 부작용 의심
염산로페라미드·탄닌산알부민 등 투여

부작용 발현기전

플루오로우라실은 1957년에 Duschinsky에 의해 합성된 피리미딘 길항물질이다. 또 그후에는 생체내에서 서서히 5-Fluorouracil(5-FU)로 변환되어 효과를 발휘하는 이른바 5-FU의 masked compound의 개발도 이루어져 현재에 이르고 있다.

이들 플루오로우라실계 약제는 피리미딘염기의 우라실과 유사한 구조를 갖기 때문에 생체내에서는 우라실과 같은 경로를 경유하여 대사사이클을 반복한다. 즉, DNA 합성저해나 RNA기능장애 등의 핵산대사길항작용을 하고, 종양세포를 장애하는 작용을 한다. 따라서 이들 약물은 종양세포 이외에 핵산전구물질을 급속하게 잡아들이는 세포, 즉 소화관의 경우에는 그 증식대세포의 nucleotide pool에도 선택적으로 들어간다. 그 결과 세포분열을 억제하고 소화관점막의 직접장애(세포장애에 의한 변화 및 조직변성을 동반한 점막상피세포의 탈락)이나 이에 동반하는 호흡불량을 초래하고 설사, 탈수증상, 식욕부진, 오심 등을 부른다. 또한 장관점막세포의 장애가 강한 경우에는 출혈이나 감염(혈액장애를 병발하는 경우가 있다)에 의한 출혈성 장염을 발증한다.

또 장관점막세포의 장애는 국소의 순환장애를 동반하여 허혈성·괴사성 장염이 될 가능성도 있다. 그러나 이들 증상은 플루오로우라실계 약제의 휴약 또는 대증요법에 의해서 경쾌해지는 경우가 많다.

임상적인 부작용 출현빈도는 12∼57%로 보고자에 따라 차이가 많다. 이것은 1일 투여량, 투여총량, 대상이 되는 증례의 차이에 기초하는 것으로 추정된다. 소화기증상이 출현하는 예에서 투여총량은 10g이하로 비교적 소량이다. 따라서 부작용이 반드시 대량 투여례에서 출현한다고는 할 수 없다. 또 이 증상은 좌약이나 주사제 등의 소화관을 통과하지 않는 제형에서도 거의 같은 수준으로 나타나 모든 제형에 대해서 주의가 필요하다. 또 연령, 성차 등에 관해서는 거의 보고되고 있지 않다.

복약지도와 모니터링법

첨부문서에는 `때때로 식욕부진, 오심, 구토, 설사, 구내염, 심와부통, 복통, 위·십이지장궤양, 흉통, 복부팽만감, 미각이상, 위염 또는 드물게 구각염, 설염, 복명, 구갈, 변비, 연하곤란, 위장출혈 등이 나타나는 일이 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 조치를 한다. 또 궤양 또는 출혈이 의심되는 경우에는 투여를 중지한다'와 같이 기재되어 있다. 따라서 2~3일씩 계속되는 심한 설사 등의 소화기증상이 나타나는 경우에는 플루오로우라실에 의한 부작용의 발현일 가능성이 높다. 따라서 환자에게 부작용 등의 복약지도를 할 때에는 사전에 플루오로우라실계 약물은 항암제이고, 의사에 의한 고지유무 및 환자에 대한 설명내용에 대해서 확인하고 신중하게 대응하지 않으면 안된다. 또 설사발현 후에는 정도의 차이는 있지만, 범혈구감소, 무과립구증 등의 중증 혈액장애를 병발하고 있는 경우가 많으므로 혈액검사를 적어도 1개월에 한번은 할 필요가 있다. 또 직장쪽으로 화이바스코프에서 장관점막의 박리, 염증 등의 검사를 하는 것도 중요하다.

부작용 발현시의 대책 및 대체약

플루오로우라시에 설사 등의 소화기증상이 나타나는 경우에는 중독화하지 않도록 감량·휴약을 고려하고, 경우에 따라서는 염산로페라미드, 탄닌산알부민 등의 지사제를 투여할 필요가 있다. 또 증상이 만성이거나 복통 등이 심한 때에는 브롬화부틸스코폴라민 등의 진경제 및 인산코데인 등이 투여된다. 한편, 설사에 동반하는 탈수증상에는 충분한 보액이 필요하다. 증상이 중독화 되었을 때에는 혈액장애를 병발하는 일이 많으므로, G-CSF 또는 항생물질이 투여된다. 세균성 장염이 의심되는 경우에는 염산반코마이신의 투여도 고려한다.

같은 부작용을 일으킬 가능성이 있는 약제

약물에 의한 장장애는 병태적으로 ① 허혈성장염, ② 장위폐색증형, ③ 감염성·괴저성 장염야기형, ④ 알레르기염증성 장염야기형, ⑤ 흡수장애형 등이 있다.

임상소견

증례1

혈변을 호소하며 입원한 87세 여성환자. 궤양국한형의 직장암으로 수술을 받은 후, 5-FU의 경구투여를 시작했고 경과가 양호하여 퇴원했다. 퇴원 후에도 항암제의 투여를 계속해 왔지만 복약시작 16일째부터 연변이 출현하고 또 수양성의 잦은 설사가 있었기 때문에 21일째에 복약(총량 3,150㎎)을 중지하고 재입원했다. 수액 등에 의한 전신관리를 받았지만 설사는 나아지지 않고 전신쇄약을 일으켜 사망했다. 부검에서 위·소장·대장의 점막에 선관상피의 변성, 장관의 파괴·위축·확장을, 또 한편으로는 유약한 재생선관이 확인되어 항암제 기인성 위장염으로 진단되었다. 병변은 소장 특히 회장에서 가장 많이 확인되었다.

증례2

좌갑상선적출을 시행한 직후부터 5-FU, 메틸프레드니솔론 등에 의한 화학요법을 시작했다. 3주후부터 백혈구감소, 혈소판감소, 발열이 생겨 혈압도 저하하기 시작했다. 또 급성신부전, 대량의 소화관출혈도 병발하여 쇼크상태가 되었다(확장기혈압 45펙토파스칼). 복부혈관조영에서는 이상은 보이지 않았지만, 소장X선·내시경검사에서 십이지장 제2부에서 상부소장에 걸쳐서 뚜렷한 부종과 많은 깊은 궤양이 확인되었다. 중심정맥영양의 시행에 의해서 1개월 후에는 하혈이 소실되고 궤양은 축소됐지만, 공장상부의 협착이 고도화 되었기 때문에 그 곳을 절제했다. 절제표본에서는 염증소견과 헤모지데린 침착이 확인되어, 허혈성소장염으로 진단됐다. 허혈의 원인으로는 패혈증성 쇼크가 있다.