트로글리타존에 의한 간장애

투여전 간기능 검사로 간장애 유무 확인
원인약제 신속한 중지가 예후에 크게 영향

트로글리타존은 간장에서의 糖방출의 억제와 말초에서의 당흡수의 촉진을 통해 인슐린의 저항성을 개선하는 새로운 타입의 경구 당뇨병 치료제로서 97년 3월 NIDDM(인슐린 비의존형 당뇨병)에 대한 적응을 갖는 의약품으로 발매된 약제다. 그러나 97년 10월 FDA에 의해 사망자 1례를 포함한 간장애례 35례가 보고되어, 첨부문서가 개정되는 일이 있었다.

발현기전

트로글리타존에 의한 간장애의 발현기전은 아직 분명하지 않다. 제품개발 시의 임상시험에서는 트로글리타존에 의한 중독한 간장애 발현보고는 없었고, 임상검사치의 변동으로서 GOT 상승이 1,110례 중 5례(0.45%), GPT 상승이 1,111례 중 6례(0.54%)가 인정되었을 뿐이다. 또 그 정도도 모두 경도의 것이었다. 현재 보고되고 있는 증례에 대해서는 투여량이나 투여기간, 합병증 등에 관해서 조사검토가 행해지고 있는데, 모두 특징이 될 만한 요인은 인정되지 않고 있다.

약제의 투여에 의해 간장애를 초래하는 약제성 간장애는 약물의 직접독성 내지는 약물대사 이상에 의한 중독성 장애와 약물과민반응에 기초한 알레르기성 간장애로 크게 구분되고 있다. 일반적으로 임상에서의 약제성 간장애의 기전으로는 알레르기성 간장애의 쪽이 많다고 하는데, 트로글리타존에 의한 간장애에 대해서는 중독성이 있는지 또는 알레르기성이 있는지도 현재는 분명하지 않다.

복약지도와 모니터링법

트로글리타존의 의약품 첨부문서에서는 중독한 간장애의 발현을 회피하기 위해 `투여전에 간기능검사를 실시하고, 간장애가 없다는 것을 확인할 것' `적어도 1개월에 한번 간기능 검사를 하고, 이상이 인정된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것'이 명기되어 있다. 따라서 트로글리타존을 사용할 때에는 투여전 및 투여후의 정기적인 간기능 검사를 실시할 필요가 있다. 또, 트로글리타존은 NIDDM(인슐린 비의존형 당뇨병)의 식사요법 및 운동요법만으로 충분한 효과를 얻을 수 없었던 환자에 대한 적응을 위해 그 적응환자를 한정하는 것도 중요하다. 이와같이 약사는 임상에서 적정 사용되고 있는가를 조제시에 확인하는 것도 중요하다.

한편, 부작용의 조기발견과 조기처리를 위해 환자에게는 첨부문서에도 기재되어 있는 것 같이 부작용으로서 간장애가 나타나는 일이 있다는 것을 미리 전달하고, 그에 대한 충분한 설명과 적절한 지도를 실시한다. 특히 복약순응도의 저하나 부작용의 오해를 막기 위해 정확하고 적절한 설명이 필요하다. 임상증상으로는 그 초기증상인 오심·구토, 식욕부진, 전신권태감, 황달 등을 알기 쉽게 표현하여 설명하고, 이상이 보일 경우에는 복용을 중지하고 즉시 의사에게 진찰받도록 지도한다.

트로글리타존에 의한 중독한 간장애와 같이 신약의 경우에는 지금까지 발견되지 않았던 중독한 부작용의 증례가 시판 후에 보고되는 일이 많다. 이와 같은 경우에는 항상 새로운 정보를 평가하고, 신속하게 의사 및 환자에게 전달하는 것이 중요하다.

부작용 발현시 대처 및 대체약

트로글리타존의 복용에 의해 간기능 검사치의 이상이나 황달 등이 인정되는 경우에는 약제의 복용중지가 필수이다. 일반적으로 약제성 간장애에서는 조기에 원인약제의 투여를 중지하면 증상은 신속하게 회복되어 예후는 양호하다고 하고, 투여중지 후부터 증상 회복까지의 기간은 평균 60일 전후부터 90일이내는 82∼87%가 치유되었다고 보고되고 있다. 그러나 원인약제가 지속 투여된 경우에는 치유가 늦을 뿐만 아니라, 사망에 이를 가능성도 있고, 약제성 간장애에 의한 사망률은 약 4.8%로 보고되고 있다.

현시점에서는 트로글리타존 투여에 의한 간장애에 대해 특정의 치유법은 확립되어 있지 않지만, 일반적으로 약제성 간장애에서는 치료약에 의한 간장애의 재연을 염려하여 증상이 경도이면 안정과 저지방식에 의한 식사요법으로 대처된다. 그러나 간장애가 중증인 경우에는 스테로이드제 등의 극증간염에 준하는 치료가 필요하다고 생각된다.

동일 부작용 가능성 있는 약제

간장애를 일으킬 가능성이 있는 약제로서 아세트아미노펜이 원인물질로서 대표적인 한편 이소니아지드나 티오프로닌 그밖의 항생물질이나 중추신경 작용 약 등 다양한 약제에서 알레르기성 간장애의 보고가 있다. 즉, 상당히 많은 약제에 의해 간장애의 가능성이 있기 때문에 복용에는 충분한 주의가 필요하다.

임상소견

증례:66세 여성. 당뇨병 치료를 위해 트로글리타존 400㎎/day의 투여를 시작했다. 복용 3개월 반이 경과한 후, 뇨황염(尿黃染), 전신권태감이 출현했다. 또 황달이 출현했기 때문에 입원했다. 트로글리타존의 투여를 중지하여, 트랜스아미나제値는 서서히 저하했지만, 프로트롬빈치의 개선은 없고, 황달이 천연화했다. 간위축, 복수, 간성뇌증 Ⅱ도가 인정되어, 극증간염으로 진단되었다. 따라서 혈장교환 등을 실시했지만, 간위축은 진행하여 충분한 간예비능의 개선이 보이지 않았다. 그후 74병일째에 MRSA패혈증과 원인불명의 무과립구증이 합병하여 간예비능력도 급격하게 저하, DIC도 악화했기 때문에 84병일째 사망했다.