인슐린저항성 관련 물질

렙틴…식이섭취·에너지소비·신경내분비 기능 조절
종양괴사인자 TNF-α…인슐린수용체의 발현 억제
Resistin…최근발견, 인슐린저항성 일으키는 호르몬

렙틴 (Leptin)

렙틴은 식이섭취, 체중, 에너지소비 그리고 신경내분비 기능을 조절한다. 렙틴의 효과는 상당부분 중추신경을 통해 매개되지만 중추신경 밖에서 효과를 나타내기도 한다.

렙틴 결핍 마우스인 ob/ob 마우스나 렙틴 수용체 결핍 마우스인 db/db 마우스의 경우 심한 인슐린저항성을 나타내며 ob/ob 마우스에 렙틴을 투여하면 이러한 인슐린저항성이 개선된다.

인슐린저항성의 정도는 과도한 식이섭취와 비만으로만 설명될 수 없으며 이러한 사실은 렙틴의 직접적인 역할이 있음을 시사한다.

렙틴 수용체는 지방조직, 근육조직 그리고 간에서 발견되며 이는 인슐린표적 조직에 렙틴의 작용이 있음을 의미한다.

흰쥐에 렙틴을 투여하면 인슐린 감응성을 증가시키고 포도당의 유입을 촉진시킨다. 전반적으로 렙틴은 체중감소 효과와는 독립적으로 혈당강하 효과를 나타낸다.

간세포에서 렙틴은 인슐린의 작용에 길항하는 활성을 보여준다.

렙틴을 간세포에 처리하였을 때 인슐린수용체 기질(insulin receptor substrate 1, IRS 1)의 타이로신 잔기가 인산화되는 것을 저해하며, 해당과정의 주요 효소인 glucokinase 활성을 억제하고 반면 당신생 과정에서 인슐린에 의해 활성이 조절 받는 주요 효소인 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) 의 활성은 증가시킨다.

종양괴사인자 (Tumor necrosis factor a, TNF-a)

종양괴사인자는 발견 초기에는 마크로파지와 림포사이트에서 생성되는 염증유발 사이토카인으로 알려졌으나 그 후 지방조직에서도 생성되는 것으로 밝혀졌다.

비만 동물모델인 ob/ob, tub/tub, KKAy, Zucker fa/fa rat 등의 지방조직에서 TNF-a의 유전자 발현은 많이 증가되어 있다.

비만과 인슐린저항성을 나타내는 동물모델에 TNF-a 길항제를 투여하면 인슐린에 의한 조직 내 포도당 유입이 촉진된다. 비만관련 인슐린저항성에 TNF-a가 관여되어 있다는 실험적 근거는 많다.

인슐린수용체와 인슐린수용체기질(IRS-1)의 타이로신 잔기의 인산화 반응을 억제함으로 TNF-a가 인슐린저항성을 나타내는 것으로 보고되고 있다.

또한 TNF-a는 지방세포에서 인슐린수용체, 인슐린수용체기질, 포도당수송담체(glucose transporter 4, GLUT4) 단백질의 발현을 억제할 뿐 아니라 지방세포와 근육세포에서 GLUT4 유전자 발현 또한 억제한다.

TNF-a가 결핍된 마우스의 경우 goldthioglucose (GTG)로 비만이 유도된 마우스에 비해 혈액 중 인슐린치와 체중이 낮으며 개선된 당내성을 보여준다.

TNF-a가 결핍된 마우스는 고지방 식이로 유도되는 인슐린저항성으로부터 자유롭다.

Resistin:최근 발견된 지방세포-유리 폴리펩타이드

지방조직은 인슐린저항성을 매개하는 여러 호르몬들을 분비하는 내분비 기관이다.

지방세포에서 유래되는 많은 호르몬이나 사이토카인들을 밝히고 이들이 포도당 항상성에 미치는 영향 등을 많은 연구자들이 연구의 테마로 진행하고 있다.

Steppan 그룹은 지방세포에서 다량으로 발현되는 핵내 수용체인 PPARg에 대하여 많은 관심을 가지고 있고 Thiazolidinedione (TZD) 계열 항당뇨 약물의 기전을 연구해왔다.

TZD 계열 약물들은 지방세포의 분화를 유도하고 지방세포 내로 유리지방산의 유입을 증가시키는 유전자 발현을 촉진시켜 결과 혈액 중 유리지방산의 수치를 낮추어주는 활성을 나타낸다.

이러한 기전이 이 계열 약물들의 항당뇨 활성에 주요한 역할을 하는 것으로 알려지고 있다. Steppan 그룹은 TZD 계열 약물들의 이러한 adipogenesis 활성 외에 인슐린민감성과 관련 있는 다른 유전자의 발현에도 관여할 수 있다는 가설을 세우고 실험하던 중 resistin이라고 하는 인슐린저항성과 관련된 새로운 단백질을 발견하게 되었다.

Sul과 Holcomb 그룹은 독자적으로 다른 방법에 의해 resistin의 존재를 확인하였다. ob/ob 마우스에 TZD 계열 약물로 현재 임상에서 날리 사용되고 있는 약물인 rosiglitazone (상품명 아반디아)을 투여하였을 때 Steppan 그룹은 혈액 내 resistin 수치가 낮아짐을 관찰하였다.

최근 Yamauchi 등은 지방세포 내 resistin의 발현이 감소된 마우스는 인슐린저항성이 낮아짐을 보고하여, 이러한 일련의 결과들은 resistin이 인슐린저항성을 일으키는 호르몬이라고 하는 가설을 뒷받침하였다.

그러나 현재까지는 resistin 수용체나 이들이 매개하는 신호전달과정에 대해서는 알려진 바가 없다.