비만관련 인슐린저항성

지방세포…인슐린민감성에 영향 미치는 여러물질 분비
유리지방산…혈액 중 포도당 농도 상승의 원인 되기도

비만은 인슐린저항성과 2형 당뇨의 주요 위험인자이다. 지방세포는 말초조직의 인슐린 민감성에 영향을 미치는 여러 물질들을 분비한다.

지방세포가 인슐린저항성과 관련하여 분비하는 것으로 알려진 물질들로 렙틴(leptin), 종양괴사인자(tumor necrosis factor a), Acrp30(adipoQ 혹은 adiponectin이라고도 불리움), 인터류킨 6(interleukin 6) 등이 있다.

로지글리타존(상품명은 아반디아)이 속한 타이아졸리딘다이온(thiazolindinedione, TZD) 계열의 항당뇨약들은 지방세포에서 가장 많이 발현되는 핵 내 호르몬 수용체인 PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor g)에 결합함으로써 여러 인슐린 반응성 유전자의 발현을 조절한다.

마우스 지방세포에서 TZD 계열 약물에 의해 발현이 억제되는 유전자를 찾는 중에 2001년 1월 University of Pennsylvania 의과대학의 Steppan 연구팀에서 resistin이라고 하는 지방세포 특이 분비 호르몬을 발견하였다. Resistin은 비만인 상태에서 혈액 중 농도가 증가하며 인슐린 작용에 길항하는 물질로 알려지고 있다.

따라서 마우스에서 TZD계 약물, 비만, resistin간에는 분명한 관련성이 있는 것으로 이제까지 문헌상에 보고되고 있다.

인슐린저항성은 인슐린 반응성 조직들(지방조직, 근육조직, 간 조직, 심근 등)이 인슐린에 정상적으로 반응하지 못하는 상태로 정의할 수 있다.

비만과 관련하여 인슐린저항성은 주어진 인슐린농도에서 간 조직에서 과다한 당의 생성과 골격근과 같은 말초조직으로 당이 유입되는 정도가 감소되는 것으로 나타난다.

간 조직에서 지방분해에 의해 유리된 과다한 유리지방산 (free fatty acid, FFA) 역시 2형 당뇨환자에서 인슐린저항성의 발병과 밀접한 관련이 있다.

유리지방산은 산소에 대해 포도당과 경쟁하며 근육조직 등으로 포도당이 유입되는 것을 방해하여 결과 혈액 중 포도당 농도가 상승되는 원인이 되기도 한다 (이같은 현상을 Randle cycle이라고 함).

또한 유리지방산은 간 조직이 인슐린을 유입하는 것을 방해하여 간에서 당 생성이 촉진되는 원인이 되기도 한다.

렙틴…기아반응과 관련된 대사나 다른 내분비계 조절
지방세포의 호르몬 에너지균형을 결정짓는 역할 담당

지방조직은 체내에서 중성지방(triglyceride)의 형태로 에너지(연료)를 저장하는 가장 큰 기관이다.

절식상태나 그 외 에너지가 필요한 상황에서 지방조직에 저장된 에너지는 빠르게 사용된다. 지방조직내에서 이같은 에너지 상태의 변동은 여러 호르몬에 의해 조절을 받는다. 예를 들어 췌장의 인슐린, 교감신경계의 카테콜라민, 부신의 부신피질호르몬 등이 그것이다.

최근까지 지방세포는 연료 항성성을 유지하는데 수동적인 역할만 있을 뿐이라는 시각이 지배적이었고 비만은 과잉 에너지 공급의 결과라고 인식되어져 왔다.

그러나 이제는 지방조직의 내분기 기능이 에너지 균형을 결정 지워 주는데 결정적인 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 지방세포에서 생성되어 분비되는 렙틴이라는 펩타이드성 호르몬의 발견은 지방조직의 내분비 기능을 확인하는데 결정적인 역할을 하였다.

렙틴이 결핍된 마우스(ob/ob mouse)와 사람이 발견되었으며 이들은 비정상적으로 비만을 나타내고 인슐린저항성을 나타내 결과 2형 당뇨와 유사한 양상을 보여주고 있다. 렙틴수용체에 변이가 있는 마우스(db/db mouse)와 사람 역시 발견이 되면서 지방세포가 렙틴의 표적조직인 시상하부를 가지고 있는 전형적인 내분비기관의 기능을 가지고 있음이 확인되었다.

중추신경에 대한 렙틴의 작용은 포만감을 조절할 뿐 만 아니라 기아(飢餓)반응에 관련된 대사나 다른 내분비계를 조절하는 원심성 신경기능도 가지고 있다.

렙틴의 발견은 지방세포가 분비하는 다른 신호전달 물질들을 발견하고자 하는 연구에 박차를 가하는 계기가 되었다.

비만인 사람에서 혈액 중 상승되어 있는 유리지방산이 그 중 하나로 유리지방산의 상승은 말초조직에서 인슐린의 작용성을 감소시키는 것으로 알려지고 있는 물질이다.

그 외 지방조직에서 분비되는 것으로 알려진 물질들 중에는 Acrp30, tumor necrosis factor a, adipsin, plasminogen activator-inhibitor, acylation-stimulating protein, interleukin 6 (IL-6), IL-8, agouti protein, transforming growth factor, angiotensinogen, adipophilin 등이 있다.

이들 사이토카인이나 호르몬들 대부분은 포도당 항성성을 조절하는 역할이 있는 것으로 알려지고 있다.

Resistin:최근에 발견된 지방세포-유리 폴리펩타이드