의약발명 명세서에서 약리효과의 기재 정도<2>

강동세<인천지법 부장판사> 이재웅<대법원 특허조사관>

신약발견 의약화학자·약리학자 구체적 연구
특허출원 2차 약효검색단계에서 추진

1) 선도물질선정, 분자구조 변경, 신물질 합성

먼저, 의약화학자는 문헌 및 정보를 수집하여 약효가 있을 가능성이 큰 선도물질(lead compound)을 선정하고, 이들을 토대로 분자적 차원에서 설계하고 합성방법 등을 창안한다. 의약화학연구실에서 합성된 새 물질들은 식별번호를 매겨서 약리실험 요청서와 함께 약효 검색실로 넘어간다.

약리학자는 합성된 신규 화합물들의 약효검색을 즉시 수행할 수 있도록 약효 검색방법을 준비하며(만일 기존의 약효 검색방법이 불만족스러운 경우에는 새로운 약효 검색방법을 연구계획이 완결될 때까지 완성하여야 한다), 약리연구실에서는 합성된 새 물질이 약물로서 유효한 생리효과를 가지고 있는가를 동물이나 시험관 방법을 통하여 검정하게 되는데, 이 단계는 다시 1차 약효검색과 2차 약효검색(기초약리시험)의 2단계로 나누어진다.

2) 1차 약효검색

1차 약효검색은 소량의 화합물로 간단하고 신속하게 수행할 수 있고, 경비가 저렴한 방법을 선택하여야 하는데, 주로 쥐와 같은 소형 동물이나 또는 시험관내에서 이루어지며(최근에는 체내에서 생리작용에 관여하는 효소를 분리하여 검색실험에 사용하는 생화학적 in vitro 시험이 많이 사용된다), 위와 같은 1차 약효검색을 통하여 효과가 우수한 화합물을 선택한다.

3) 2차 약효검색(기초약리시험)

일단 이러한 첫 단계 검색시험에서 약리효과가 관찰되고 치료제로서의 개발 가능성이 있다고 판단되면(물론 대부분의 합성 물질은 1차 검색시험에서 탈락하고 오직 극소수의 물질만이 선별된다) 그 물질은 기초 약리시험을 받게 되는데, 이 단계에서는 정량적인 효력(protency)과 급성독성(acute toxicity)을 가능한한 면밀하게 검토하는 시험이 이루어진다. 대상으로 하는 질병에 대해 이미 사용되는 치료제가 있으면 이를 기준으로 하여 그 약효를 정량적으로 비교하고, 또 여러 가지 다른 방법의 약리학적 실험을 통하여 그 물질의 약리학적 성질을 밝힌다. 한편 약효가 클지라도 독성이 크면 약물로서의 개발에 적절하지 못하므로 약효와 독성의 비(이를 치료계수라 한다)를 이용하여 치료계수가 큰 물질을 전임상단계에 도입한다. 이 단계에서 많은 물질들이 탈락하고 전임상 후보물질 3∼4개가 선정되는데, 일반적으로 특허의 출원이 이 단계에서 이루어진다.

(2) 신약개발

신약개발은 전(前)임상시험, 제1차 임상시험, 제2차 임상시험, 제3차 임상시험, 신약신청, 제4차 임상시험으로 구분할 수 있다.

1) 전임상시험

이 단계에서는 신약발견 단계에서 선정된 물질에 대해서 목표로 하는 약리효과 외에도 일반적인 약리작용과 일반독성 및 특수독성 시험을 상세하고 철저히 수행하게 된다. 전임상시험의 목적은 개발하고자 하는 물질이 앞으로 있을 임상시험에 있어 아무런 문제가 없는 인체에 안전한 물질이라는 것을 동물실험을 통해서 확인하는 데 있으므로, 이 단계에서 약리작용의 성질 및 작용기구, 안전성 등이 철저히 연구, 검토되어야 한다.

2) 임상시험

임상시험은 일반적으로 임상 1상, 2상 및 3상의 3단계로 나뉘어 진다. 임상 1상은 주로 안정성 시험으로서 임상약리학자의 주관하에 동물시험에 사용한 용량의 1/10∼1/20의 용량으로부터 점차 투여량을 증가시켜 내약용량을 찾아 내고, 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설, 약물동태를 결정하는 것을 주목적으로 한다. 임상 2상과 임상3상 시험에서는 대상이 되는 질환의 치료나 예방에 있어서 약의 효과와 안전에 관한 자료를 획득하는 시험으로 임상에서 약을 사용할 때 필요한 과학적인 자료를 얻는 과정이다.

3) 신약허가신청

개발 대상의 약이 인간에게 안전하며 치료제로서 유효하다는 것을 증명할 수 있는 충분한 임상적 자료가 수집되고 정부에서 요구하는 모든 실험데이터가 얻어졌다고 생각되면, 연구해 온 약에 관한 일체의 자료를 수합, 정리하여 식품의약청에 신약허가신청을 하게 된다.

4) 제4차 임상시험

이것은 시판 후에 있는 추적적 임상시험이다. 약의 효력과 안전도에 대한 제약회사의 보장은 식품의약청의 허가를 받음으로써 끝나는 것이 아니고, 시장화하여 치료제로 사용될 때에도 계속된다.

오늘날 미국에서 하나의 의약품을 개발하여 상품화하는 데에 소요되는 연구투자비와 기간을 통계적으로 보면, 치료제로서 상품화되는 물질은 검색한 물질 5000개 중 하나 정도라고 보며, 소요되는 연구비는 약의 종류나 회사에 따라 차이는 있지만 약 5,000만불∼7,000만불이고, 평균 개발기간은 7년으로 추산되고 있다. 이것은 한 약물이 발견되어 임상물질로 선정되고, 안전성시험과 임상시험을 순조롭게 완료하였을 때의 경우인데, 대부분의 프로젝트는 임상시험 전의 단계에서 탈락하고 만다.

나. 수용체, 효능약(agonist)과 길항약(antagonist)

세포의 일부에는 특정한 구조의 외부물질(약물)과 화학적 결합을 할 수 있는 부위(작용부위)가 존재하며 이것이 체내로 들어온 물질(약물)과 결합함으로써 생리적 반응을 유발하게 된다. 즉 약물은 체내 세포의 표면에 존재하는 일정한 구조와 형태를 가진 물질과 물리, 화학적 작용을 통하여 세포 내에서의 생화학적 변화를 유발하고, 결과적으로 거시적인 생리반응으로 발전하게 된다. 여기에서 약물분자와 결합하는 그 특정한 물질을 수용체(receptor)라 부른다. 약물은 수용체와 결합하여 약물-수용체의 복합체를 형성하는데, 이 반응은 가역적 반응으로 일반적 화학반응과 같이 질량작용의 법칙을 따른다.

약용체↔약물-수용체→약리반응

여기서 약물과 수용체간의 결합 용이도를 친화력(affinity)이라고 부른다. 이때 결합의 결과로 유발되는 생리효과를 효능(efficacy)이라고 하고, 그 때 나타나는 반응을 항진작용(亢進作用, agonistic action)이라 하며, 이러한 항진작용을 소유한 물질을 활성물질 또는 효능약(效能藥)이라고 한다.

그런데, 어떤 물질은 그 수용체에 대하여 친화성이 있어 결합을 이루기는 하나 생리효과는 나타내지 못할 뿐만 아니라 효능약의 결합까지도 방해하는 것이 있는데 이런 물질을 길항제(拮抗劑, antagonist) 또는 길항약이라 한다.