두통·메스꺼움 등 발현하면 복약중지
고용량 MPA 구연산타목시펜 등 대체 투여

발현기전

△다나졸

다나졸에 의한 혈전증발현 기전으로서 다음과 같은 가설이 있으나 이를 부정하는 의견도 있고 아직 명확하지 않다.

① 안티트롬빈Ⅲ 저하에 의한 응고계의 항진

② 혈소판수 증가(생성촉진작용, 붕괴저해작용)

③ 적혈구 증가에 의한 과점도에 의해 생기는 혈전형성

④ LDL상승, HDL저하로 인한 동맥경화에 따른 혈관내피 과형성에 의해서 생기는 혈전형성    

△초산메드록시프로게스테론(MPA)

고용량의 MPA제제가 유방암, 자궁체암에 대한 치료약으로서 발매되고 있기 때문에 다수의 혈전증이 발생하고 있고, 게다가 뇌경색, 심근경색, 폐색전 등에 의한 사망례를 포함한 중증 혈전증이 보고되고 있다. 그러나 고용량 MPA요법이 혈액 응고선용계에 미치는 영향에 대한 검토에서는 MPA는 혈액 응고선용계에 각종 영향을 미치지만 그 변동은 정상치에서 크게 떨어진 것은 아니어서 MPA가 혈전증 발현에 관여하고 있는가는 확실하지 않다고 하고 있다. 따라서 부작용 발현기전도 명확하지 않다.

그러나 MPA 투여중에 혈전증이 발증한 증례에서는 수술, 합병증의 존재, 화학요법제의 병용 등을 하는 환자가 많아 부가적 위험인자의 존재가 MPA에 의한 혈전증 발현에 관여하고 있다고 추찰된다.

① 수술

암환자는 혈액응고 인자가 증가하여 응고 저해인자가 저하하고 있기 때문에 혈전이 발현하기 쉬운 상태가 되고 있다.

진행재발유방암 부검례에서는 57.4%의 혈전이 인정되고 있다.

비암증례에서 흉부·복부수술시의 심부 정맥혈전의 합병은 10%였지만, 암증례의 동부수술시의 정맥혈전의 합병은 33%로 유의하게 높고 암환자에서는 수술침습에 의한 혈액응고계의 변동이 영향을 강하게 받아 혈전성질환을 고빈도로 합병한다.

MPA에 의해 혈전을 발현한 증례의 89%에는 수술이 시행되고 있다.

② 합병증의 존재

혈액응고선용계 또는 혈류에 영향하는 질환을 갖는 환자에서는 혈전증이 병발하기 쉽지만, MPA투여에 의해 혈전증을 발현한 증례의 59%에 어떠한 합병증이 인정되고 특히 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화, 협심증, 심방세동에서 유의하게 많았다.

③ 암화학요법제의 병용

화학요법을 병용하고 있는 환자가 혈전증 발현증례에서 유의하게 많고, 특히 타목시펜, 독시플루리딘, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 독소루비신에서 유의하게 많았다. 또한 위험인자로 생각되는 합병증의 유무와 암화학요법제의 병용 두가지 요인이 중복되는 증례에서는 어느 한쪽을 갖고 있는 증례에 비해서 혈전증을 발현하기 쉬운 경향이 있었다.

복약지도와 모니터링법

△다나졸

보고되어 있는 다나졸에 의한 혈전·경색은 대부분이 뇌에서 발증하고 있기 때문에 `두통(특히 반복되는 두통), 메스꺼움, 기분불쾌, 구역질, 구토, 수족의 탈력감, 말하는 것이 분명치 않다, 의식장애 등의 증상이 나타나면 복약을 중지하고 곧 의사에게 연락하도록 지도한다.

또 〈표2〉에 나타만 혈전증을 일으키기 쉬운 인자, 혈전증을 일으키기 쉬운 합병증이 있는 환자를 문진 등에 의해 체크하고, 특히 자세한 복약지도를 하는 것도 중요하다.

△초산메드록시프로게스테론

MPA에 의한 혈전증의 발현빈도는 0.17%로 보고되고 있다.

그중에서도 뇌혈전·경색증이 가장 많기 때문에 다나졸과 같은 설명이 필요한데 특히 하지, 폐, 복부, 심장에서도 혈전의 발현이 많이 보고되고 있고, 이들 부위에서 혈전증에 대한 주의도 설명할 필요가 있다.

부작용 발현시 대처 및 대체약

다나졸·MPA 모두 혈전증의 초기증상이 발현되면 우선 투여를 중지한다. 그리고 필요에 따라서 뇌압강하제나 혈전용해제를 투여한다.

회복된 증례도 있지만 반신마비나 언어장애 등의 후유증이 보이는 증례나 사망례도 있다.

혈전을 예방하기 위해서 와파린이나 저용량의 아스피린을 병용하는 것도 생각할 수 있는데, 그 효과는 명확하지 않다.

고용량 MPA는 자궁체암의 관해도입이나 유방암에 사용되고 있다.

자궁체암에 유효한 항암제는 그외에도 있지만 유방암에 대한 대체약으로 호르몬제는 구연산타목시펜 등이 화학요법제로는 5-FU의 각종 유도체가 있다.

같은 부작용을 일으킬 가능성이 있는 약제

황체호르몬, 난포호르몬, 태반성성선자극호르몬, 구연산타목시펜, 부신피질호르몬, 올레인산모노에탄올아민, 관해질수액의 대용급속투여 등에 의해서도 혈전이 생긴다.

난포·황체호르몬 배합체에 의한 혈전은 잘 알려지고 있는데, 응고계의 혈청피브리노겐, 프로트롬빈 제Ⅶ, Ⅷ. Ⅸ, Ⅹ 인자 농도가 상승하여 항응고계인자의 안티트롬빈Ⅲ가 저하하기 때문에, 응고능이 항진하여 일어난다고 생각되고 있다.

또, 폐경후의 호르몬 보충요법에 사용되는 에스트로겐제제(결합형에스트로겐), 프로게스테론제제에서도 혈전증은 생긴다고 하는데, 인과관계는 명확하지 않다.

임상소견

다나졸에 의한 혈전증, MPA에 의한 혈전증 모두 뇌에서의 발증이 가장 많기 때문에 두통, 좌반신바미, 구역, 구토, 구어장애, 시야결손 등의 증상을 호소하는 일이 많다. 또, 다나졸에서는 장간막정맥이나 상완(上腕), 하지에 혈전이 생긴다는 것이 해외에서 보고되고 있고 MPA에서는 하지, 폐, 복부, 심장에도 혈전이 생기는 것이 알려지고 있다. 〈표1〉에 발현부위와 그 자각증상을 나타낸다.

다나졸에 의한 혈전증

증례: 52세 여성 월경과다. 다나졸 300㎎/day 복용하는 19일째에 갑자기 의식이 소실되고, 좌반신마비가 몇분간 계속됐다. 그러나 그 이후에도 다나졸 복용을 계속했다. 점차로 두통, 구역이 증악하고 복약시작 23일째에 좌반신마비가 다시 출현하여 입원하게 됐다. 입원시의 의식은 청명했지만, 안면을 포함한 좌반신 부전마비가 있고, 심부건반사는 좌상하지 모두 항진하고 있었다. 혈액생화학, 응고계에 이상치는 인정되지 않았다. 뇌압강하제 투여 등에 의해 좌반신바미는 서서히 개선되어 2주 정도 후 자력보행가능해졌다.

증례: 25세 여성 자궁내막증. 다나졸 300㎎/day를 3개월간 복용 후, 두통, 구역, 구토가 출현하여 뇌외과에서 진찰, CT에서 뇌정맥동혈전증으로 진단되었다. 또 무시, 수명(羞明)의 시각장애도 발증한다. 혈액응고계에 이상치는 인정되지 않았다. 뇌압강하제 투여 등에 의해 증상은 서서히 개선되어 6주 후 독립보행으로 퇴원했다.

초산메드록시프로게스테론에 의한 혈전증

증례: 46세 여성 유방암. 비정형적 유방절단 수술후 56일째부터 MPA 600㎎/day의 복용을 시작했다. 복용 85일째에 경도의 경련발작, 30분후에 다시 경도의 경련발작을 일으켰다. CT에 의해 뇌출혈이 확인되어 MPA를 중지하고, 지혈제, 부신피질호르몬 등이 투여되었다. 뇌혈관조영에서 뇌정맥동혈전증으로 진단되었다. 출혈진행, 의식수준 저하, 좌반신마비가 출현하고, 뇌압감압을 목적으로 수술이 시행되었다. 폐렴을 합병하여 발작출현에서 17일 후에 사망했다.

증례: 67세 여성 자궁체암. 수술직후부터 MPA의 투여를 시작하여 점차 증량(400㎎/day×14일간, 600㎎/day×7일간, 800㎎/day×52일간)했다. 수술후 73일째에 우측후두부통, 좌편마비가 나타나고 CT에서 뇌혈전으로 진단되었다. MPA의 투여를 중지하고 저분자덱스트란, 우로키나제 투여에 의해 뇌혈전증상은 서서히 소퇴하여 수술후 88일째에는 회복됐다.

<표1> 혈전·색전의 발생부위와 자각증상

<표2> 다나졸, 초산메드록시프로게스테론 투여중에 혈전을 일으키기 쉬운 환자