DMF, 원료약 품목허가와 별도 적용

식약청, COS 제출 시 현장조사 면제 검토

DMF신고는 원료의약품 품목허가와는 별도로 적용되며, DMF 신고인의 자격은 약사법에 규정된 의약품제조업자 또는 의약품수입자로 외국원료 공급자나 오퍼상등은 신고 자격대상서 제외된다.

또한 원료의약품 그룹별 제출시점을 지키지 못해도 신고서 접수는 가능하며, EU COS(유럽 의약품 품질 적합 인증서)나 DMF 등록된 자료를 제출할 경우 현장조사를 원칙으로 하나 면제범위에 대해 현재 종합적인 검토를 수행중이다.

식품의약품안전청은 이 같은 내용의 '원료의약품신고제도 주요질의답변'을 공개하고 안정적 제도시행 및 민원편의를 도모하고 있다고 최근 밝혔다.

이번 주요 질의답변에는 신고인의 자격, 처리절차, 제출서류 요건 및 범위 등 총 25개 항목에 대한 내용을 분야별로 정리했으며, 앞으로도 현장조사 실시방안 및 제출서류 평가방법 등을 추가로 정리하겠다는 것이 식약청 입장이다.

[원료의약품신고지침 운용관련 FAQ](2004. 6. 19. 현재)

Q1. DMF신고인의 자격은 ?

A1. 현재 신고대상원료의약품 신고인의 자격은 “약국및의약품등의제조업?수입자와판매업의시설기준령(대통령령제16825호)” 제3조 및 제7조 규정에 적합한 의약품제조업자 또는 의약품수입자임.

Q2. DMF신고서 제출시 특별하게 정한 형식(format)이 있는지요 ? 해당 제조국 서류형식 그대로 번역해서 제출하면 되는지요 ?

A2. DMF신고서 제출시 형식을 따로 정하고 있지는 않으며, 해당 제조국의 서류형식 그대로를 약사법시행규칙 별지 [제15호의2] 서식 중 자료목록 순서에 맞추어 제출하면 됨. 다만 신고서 파일보관의 용이성을 위해 A4싸이즈 용지에 좌철(바인더 사용)하여 제출하기를 권장함

Q3. 원료의약품의 적정수급 및 평가의 효율성 등을 도모하고자 77개 성분에 대한 원료의약품신고서 제출시점(1차: 6.21～6.30, 2차:7.20～7.31, 3차:8.20～8.31)을 성분군별로 그룹을 정하여 시행할 것으로 알고 있는 바, 그룹별 일정을 준수하지 못한 경우, 접수는 가능한지요 ?

A3. DMF신고서 접수는 가능함. 다만, 그룹별 제출 일정을 지켜 제출된 서류에 대하여 현장조사 등 행정처리절차가 우선적으로 이루어져야 하므로 일정을 지키지 못한 신고서는 검토의 우선 순위에서 다소 뒤로 밀릴 수 있음.

Q4. DMF신고서 중 원료제조원으로부터 Closed part 제출이 지연되는 경우에 대한 처리절차는 ?

A4. DMF신고서 중 원료제조원으로부터 Closed part 제출지연은 제출자료의 미비사유로 일정기간 이내에 제출토록 보완요구하게 되며, 보완미이행시 반려될 수 있음.

Q5. Crude API의 정의 및 DMF신고시 제출자료는 무엇입니까 ?

A5. 1) Crude API라 함은 그 자체가 약리활성을 가진 물질로서 화학적인 기본구조의 변화 없이 단순히 순도를 높이기 위한 정제공정이나 결정화공정 등의 처리공정을 거쳐 최종 원료의약품이 되는 상태의 원료를 의미함.
2) 따라서 crude API 의 경우에는 제출자료(신고지침 제4조제1항제2호, 제4호, 제6호) 중 일부 또는 전부를 면제할 수 있음.
※ 전부 면제 : 최종 API에 대한 구조물리화학적 특성과 안정성에 관한 자료 및crude API제조소에 대한 PIC/S site master file 이 제출될 경우, 상기 제4조제1항 제2호, 제4호, 제6호 자료를 면제함

Q6. DMF자료제출시 원료제조원이 Closed part를 KFDA에 직접 제출하는 경우, 영어가 아닌 해당국 언어(제2외국어)로 작성되어 있다면 번역자료는 어떻게 제출하여야 하는지요 ? 영문으로 번역되어 있다면 인정이 가능합니까 ?

A6. 영어가 아닌 제2외국어로 작성된 DMF자료는 원칙적으로 전체 번역문을 제출하여야 하며, 만일 Closed part 내용이 영문일 경우라면 기본적으로 제조공정, 주요 핵심물질(중간체)의 기시법 등 핵심적인 주요사항이 발췌된 한글요약문을 제출하여야 함

Q7. 금번 신고대상 원료의약품으로 지정된 아목시실린의 경우, Mixed API(클라블란산칼륨/아목시실린)가 DMF 대상입니까 ? 아니면 아목시실린만 대상인가요 ? 또한 이 경우, 추가 제출이 요구되는 자료는 무엇인가요 ?

A7. 현재는 아목시실린만이 DMF신고서 제출대상 성분임. 따라서, 클라블란산칼륨/아목시실린이 이미 혼합된 상태의 mixed API로 국내에 수입되는 경우, 동 혼합에 사용된 아목시실린에 대한 DMF 자료를 제출하여야 하며, 이 경우 클라블란산칼륨/아목시실린 mixed API에 대한 안정성시험자료를 함께 제출해야 함.

Q8. 新 유효성분과 기 허가성분으로 구성된 복합제 신약인 경우, 모든 성분이 DMF 신고대상입니까 ?

A8. 新 유효성분은 DMF대상이며, 만일 기 허가성분이 신고대상 성분이 아닌 경우, 그 성분은 DMF신고대상이 아님.

Q9. 원료의약품을 위탁생산하는 경우(원료의 시험 및 칭량-A사, 제조(합성)및 포장-B사), DMF신고는 A, B사 모두 해야 하는지 아니면 실제 제조하는 B사만 하면 되는지요 ?

A9. 이 경우 DMF 신고인은 제조품목허가를 갖은 자이며, 모든 제조공정에 대한 자료를 제출하여야 함.

Q10. 자체 합성과 Crude API를 들여와 국내에서 정제하는 두가지 방법을 허가받은 경우에 DMF신고는 어느 공정을 제출해야 하는 지요?

A10. 실제 제조하고자 하는 제조방법에 대하여 DMF 신고서를 작성하여 제출하여야 하며, 제조방법에 변경이 발생한 경우 변경신고를 하여야 함.

Q11. 원료의약품 신고대상 성분인 simvastatin의 국내 제조(합성)을 위해 starting material로서 사용되는 lovastatin을 수입해 올 경우에도 lovastatin에 대한 DMF신고가 필요 한지요 ?

A11. simvastatin 제조품목허가증 상에 lovastatin을 출발물질로 하는 제조방법이 명시되어 있다면, 동 lovastatin은 DMF신고대상이라 할 수 없으며, 원료합성 이외의 용도로 사용해서는 안될 것임.

Q12. 원료의약품허가제도와 원료의약품신고제도(DMF)는 별도로 유지 및 적용되는지요 ?

A12. 원료의약품신고제도는 약사법시행규칙 제23조제1항아목 규정을 근거로 식품의약품안전청장이 별도로 지정고시하는 신고대상 원료의약품이 그 대상이 되는 것으로서, 기존 원료의약품 제조품목 허가(신고)제도와는 별개의 사안임.
다만, 안전성?유효성심사 또는 기준및시험방법검토 및 허가신청시 이미 제출되었던 자료는 DMF신고시 자료 제출이 면제됨.

Q13. 완제의약품제조업자 A사가 그간 사용해왔던 원료가 DMF신고되지 않아 원료공급처를 다른 업체(DMF인터넷공고된)로 변경하고자 할 경우, 따로 신고절차를 이행해야 하는지요 ?

A13. 완제의약품 제조업자가 우리청의 DMF평가를 거쳐 인터넷공고된 원료를 사용하고자 할 때는 해당 완제의약품의 품목허가사항(제조방법)중 ‘주성분제조원’ 란에 인터넷공고된 원료의 제조업자 명칭 및 소재지 등을 기재하여야 하며, 중복적으로 DMF신고서를 제출할 필요는 없음.

Q14. 자사제조용 원료의약품의 경우, 제조품목허가가 없어도 DMF신고자료를 제출할 수 있는지요 ?

A14. DMF신고는 현행 원료의약품제조품목허가(신고)절차와는 별개의 사안이며, DMF신고서 제출을 위해서는 기준및시험방법, 시험성적서 및 BGMP증명서 사본 등의 구비서류를 작성해야 하므로 품목허가를 득하여야 할 것임.

Q15. Crude API를 들여와 국내에서 정제공정을 실시하는 경우, 현장 조사는 어느 공정에 대해 실시하는 지요 ?

A15. 우선, 최종 공정을 행하는 국내 제조업체가 현장조사의 대상이 되며, Crude API에 대한 제출서류 검토결과에 따라 동 제조소에 대한 추가 현장조사 실시 여부를 결정할 것임.

Q16. DMF신고서 제출시 장기보존시험자료는 최소 몇 개월 자료이어야 합니까 ?

A16. ‘의약품등의안정성시험기준(식약청고시)’에 준하는 자료로서, 원칙적으로 장기보존시험자료는 12개월이상, 가속시험자료는 6개월이상 실시한 자료이어야 하며, 신고서 상의 저장방법 및 사용기간과 일치하여야 함.

Q17. 안정성에 관한 자료 중 경시변화가 인정되는 품목은 장기보존시험자료를 제출하여야 하는데, 여기서 경시변화가 인정되는 품목의 기준은 무엇인지요 ?

A17. “의약품허가신청서검토에관한규정” 별표4에 해당하는 성분임.

Q18. 안정성에 관한 자료중 가속시험의 측정시기는 ?　장기보존시험자료의 제출요건은 ?

A18. ‘의약품등의안정성시험기준(식약청고시)’을 준용하는 것을 원칙으로 하되 다만, 객관적인 근거자료를 제시하여 타당성을 입증할 경우에는 그러하지 아니할 수 있음.

Q19. 완제의약품허가신청과는 별도로 DMF신고만 하는 것이 가능한가?

A19. DMF신고는 허가신청과는 별도로 가능함.

Q20. 국내 완제의약품의 허가사항(주성분의 규격)은 ‘KP’ 또는 ‘항기’임에도 외국 제조원의 원료의약품(API) 규격관리는 USP, BP, 또는 EP를 기준으로 할 때, DMF 신고서 작성시 시험성적서에 기재된 외국의 규격관리를 인정하는지요 ?

A20. DMF신고시 제출하는 자료 중 API의 기준및시험방법은 USP, BP, EP 등 식약청장이 인정하는 공정서 규격기준은 국내 허가받은 규격과 상호 동등 또는 동등이상일 때 인정할 수 있음.

Q21. 오리지날 원료와 제네릭 원료의 impurity profile이 차이가 나는 경우, 인정 수준은? 그리고, 완제의약품의 허가사항(주성분 규격)과 차이가 발생하게 되는데 이에 대한 해결책은 ?

A21. 제네릭 원료의 impurity profile이 오리지날 원료와 다를 경우, 별도의 규격으로 설정하여 관리하여야 하며, 필요시 제제의 기준및시험방법의 impurity도 별도의 규격으로 설정·관리하여야 함. 다만, 불순물 중 오리지날 원료와 동일한 물질의 경우 기존 한도값 이하 이면 그대로 인정할 수 있음.
(ICH의 impurity guideline 및 Guidance for industry ANDAs : Impurity in Drug substance 참조)

Q22. EU COS나 DMF 등록된 자료를 제출할 경우 현지실사를 면제받을 수 있는지요 ?

A22. 현장조사를 원칙으로 하되, 현장조사 면제범위에 대하여는 현재 종합적인 검토를 하고 있어 추후 확정되는 대로 공개할 예정임.

Q23. 제조공정 중 주요 핵심물질을 선정하는 기준은 원료제조원의 의견을 인정해 주는지요, 아니면 식약청의 판단에 따라야 하는가 ?

A23. 동일 성분일지라도 합성방법 등의 제조공정은 제조업체별로 다소 상이할 수 있으므로, 주요 핵심물질의 선정 기준은 제조공정을 가장 명확히 알고 있는 원료제조원의 제출 의견을 인정할 수 있음. 다만, 서류검토 또는 현장실사시 부족한 부분이 발견된다면 자료보완을 요청할 것임.
※ 주요 핵심물질 : 화학반응을 통해 화학적인 기본구조의 변화가 생긴 단계의 생성물질로서, 고체상태로 분리 가능한 중간체를 말한다. (생성된 중간체가 반응 전의 것과 기본골격이 다른 화학구조를 갖는다 하더라도 용액상태로 반응이 연속되어 넘어가는 경우는 제외)

Q24. EDQM의 Major & Minor change 기준이 예시되어 있는데, 국내에서도 그대로 준용되는지요 ? 준용된다면 minor change의 용매 type, grade변경과 major change의 solvent 변경의 차이는 무엇인가?

A24. 원칙적으로 준용하고자 하며, 용매 type 또는 grade변경이라 함은 70%EtOH →90%EtOH, 또는 EP→USP 등의 규격변경 등이며, solvent의 변경이라 함은 제조공정 중 반응에 사용되는 물질 자체가 바뀌는 경우를 말함.

Q25. 신고대상 원료의약품을 사용하여 2005. 1. 1 이전에 완제품을 이미 생산한 경우, 2005. 1. 1. 이후에라도 시판이 가능한지요?

A25. 시행일 이후에는 DMF인터넷공고가 아니된 원료사용 완제품 생산·판매는 불가함. 다만, 시행일 이전에 이미 생산완료된 완제품은 그러하지 아니함.