골수섬유증 치료, ‘비장’ 넘어 ‘빈혈’까지…환자별 JAK 억제제 선택 시대

[인터뷰] 문준호 칠곡경북대병원 교수 “빈혈·수혈 부담, 치료 선택의 핵심 변수로” JAK 억제제 등장 후 증상·삶의 질 개선…모멜로티닙으로 빈혈 환자 선택지 확대 “어떤 약이 좋은가보다 어떤 환자에게 언제 적용할지가 중요”

문준호 칠곡경북대학교병원 혈액종양내과 교수. © 칠곡경북대학교병원

골수섬유증 치료의 기준이 달라지고 있다. 비장비대와 피로, 야간 발한, 체중 감소 등 전신 증상을 조절하는 데 초점을 맞췄던 치료에서 한발 더 나아가 최근에는 빈혈과 혈소판 감소, 수혈 의존성, 이전 JAK 억제제 치료 반응 등 환자별 임상 특성을 함께 고려해 치료제를 선택하는 방향으로 치료 전략이 세분화되고 있다.

특히 골수섬유증 환자에서 흔하게 나타나는 빈혈은 단순히 혈액검사상 혈색소 수치가 떨어지는 문제를 넘어 피로와 호흡곤란, 집중력 저하, 반복적인 수혈과 병원 방문 등 환자의 일상생활과 치료 지속성에 직접적인 영향을 미치는 요인이다. 이에 따라 최근 골수섬유증 치료에서는 비장비대와 전신 증상을 얼마나 잘 조절할 수 있는지뿐 아니라 빈혈과 수혈 부담을 함께 줄일 수 있는지까지 주요 치료제 선택 기준으로 부상하고 있다.

매년 9월 둘째 주 목요일은 ‘세계 골수증식종양 인식의 날’이다. 골수증식종양은 골수 조혈모세포의 비정상적인 증식으로 발생하는 만성 혈액암으로, 진성적혈구증가증, 본태성혈소판증가증, 원발성골수섬유증 등이 대표적이다. 이 가운데 골수섬유증은 골수 내 섬유화가 진행되면서 정상적인 혈액 생성에 장애가 발생하는 질환으로, 골수증식종양 중에서도 상대적으로 중증도가 높은 질환으로 분류된다.

약업닷컴은 세계 골수증식종양 인식의 날을 맞아 문준호 칠곡경북대학교병원 혈액종양내과 교수에게 골수섬유증의 질환 특성과 JAK 억제제 등장 이후 변화한 치료 환경, 빈혈을 중심으로 남아 있던 미충족 수요, 최근 확대되고 있는 치료 선택지와 향후 치료 방향에 대해 서면을 통해 들었다.

“환자마다 경과 달라”…위험도·증상 따라 치료전략 결정
골수섬유증은 비정상적인 조혈모세포가 증식하면서 골수 섬유화가 진행되고, 이로 인해 정상적인 혈액세포 생성에 장애가 발생하는 혈액암이다.

문 교수에 따르면 골수섬유증은 처음부터 골수섬유증으로 발생하는 원발성골수섬유증과 진성적혈구증가증이나 본태성혈소판증가증에서 진행하는 이차성골수섬유증으로 나눌 수 있다. 발병에는 JAK2, CALR, MPL 등의 유전자 변이에 따른 신호전달체계의 비정상적인 활성화가 중요한 역할을 한다. 이 과정에서 거핵세포가 증식하고 골수 내 미세환경이 변화하면서 점차 섬유화가 진행된다.

질환 초기에는 특별한 증상이 없어 건강검진 과정에서 혈액검사 이상으로 우연히 발견되기도 한다. 그러나 질환이 진행되면 정상적인 혈액세포 생성이 어려워지면서 빈혈에 따른 피로감, 기력 저하, 숨찬 증상 등이 나타날 수 있고, 혈소판 감소에 따라 출혈 증상이 발생하기도 한다.

골수에서 정상적인 혈액을 충분히 만들지 못하면 비장이나 간이 대신 혈액을 생성하는 ‘골수 외 조혈’이 나타날 수 있다. 이 경우 비장이 커지면서 왼쪽 윗배의 불편감이나 통증, 식후 조기 포만감 등이 발생할 수 있다. 이 밖에도 체중 감소, 무기력, 발열, 야간 발한, 가려움증 등 다양한 전신 증상이 나타날 수 있다.

문 교수는 골수섬유증의 임상 경과가 환자마다 상당히 다르다는 점을 강조했다.

일부 환자는 비교적 안정적인 상태를 장기간 유지하지만, 일부에서는 빈혈이나 혈소판 감소가 심해지고 비장비대가 진행되거나 급성골수성백혈병으로 진행하기도 한다. 이에 따라 진단 당시 연령과 빈혈, 백혈구 수치, 말초혈액의 모세포 비율, 전신 증상뿐 아니라 염색체 이상과 유전자 변이까지 종합해 환자의 위험도를 평가한다. 최근에는 분자유전학적 정보를 포함한 예후예측모델도 치료 방향 결정에 활용되고 있다.

국내에서는 비교적 드문 질환이다. 문 교수가 제시한 국가통계포털(KOSIS) 2023년 자료에 따르면 진성적혈구증가증, 본태성혈소판혈증, 골수섬유증 등을 포함한 전체 골수증식성질환은 국내에서 1763명 이상이 새롭게 진단됐다. 골수섬유증은 주로 고령층에서 발생하며 50세 이후 증가해 60~70대 이상에서 높은 발생률을 보인다.

치료 역시 모든 환자에게 동일하게 적용되지 않는다.

문 교수는 “골수섬유증으로 진단되면 혈액검사와 임상 증상뿐 아니라 염색체 및 유전자 검사 결과 등을 바탕으로 질환의 위험도를 평가한다”며 “비교적 위험도가 낮고 빈혈이나 비장비대, 전신 증상 등이 없는 환자는 바로 약물치료를 시작하기보다는 정기적인 검사와 진료를 통해 경과를 관찰할 수 있다”고 설명했다.

반면 피로감과 체중 감소, 야간 발한 등의 전신 증상이 있거나 비장비대로 복부 불편감이나 조기 포만감이 나타나는 환자에서는 적극적인 치료를 고려한다.

현재 골수섬유증 약물치료의 중심은 JAK 억제제다. 국내에서는 룩소리티닙이 대표적으로 사용되고 있으며, 골수섬유증에서 과도하게 활성화된 JAK-STAT 신호전달체계를 억제해 비장 크기를 감소시키고 피로, 발열, 야간 발한, 체중 감소 등의 전신 증상을 개선하는 데 사용된다.

고위험 환자의 경우 동종 조혈모세포이식도 중요한 치료 전략이다. 현재까지 동종 조혈모세포이식은 골수섬유증을 완치할 가능성이 있는 유일한 치료법이다. 다만 이식 자체에 따른 합병증과 사망 위험이 있는 만큼 모든 환자가 대상이 되는 것은 아니다. 연령과 전신상태, 동반질환, 공여자 여부와 질환 위험도 등을 종합해 이식 여부와 시기를 결정한다.

JAK 억제제 이후 바뀐 치료 목표…“증상과 삶의 질까지 본다”
골수섬유증 치료 환경에서 가장 큰 변화 중 하나는 JAK 억제제의 등장이다.

과거 골수섬유증 환자에서는 빈혈에 대한 수혈이나 비장비대와 전신 증상을 완화하기 위한 치료 등 제한적인 치료가 주로 이뤄졌다. 완치를 기대할 수 있는 동종 조혈모세포이식이 존재하지만 골수섬유증이 주로 고령에서 발생하고 이식에 따른 합병증 위험도 있어 실제 이식이 가능한 환자는 일부에 그친다.

이 같은 상황에서 JAK 억제제가 등장하면서 치료 목표도 변화했다.

문 교수는 “최초의 JAK 억제제인 룩소리티닙이 도입되면서 비장비대뿐 아니라 피로감, 야간 발한, 체중 감소, 발열과 같은 전신 증상을 효과적으로 조절할 수 있게 됐다”며 “단순히 혈액검사 수치를 조절하는 것을 넘어 환자가 실제로 느끼는 증상과 삶의 질을 개선하는 것이 골수섬유증 치료의 중요한 목표로 자리 잡았다”고 말했다.

장기간 임상연구를 통해 JAK 억제제가 비장 크기와 증상을 지속적으로 조절할 수 있다는 결과가 축적되면서 현재 JAK 억제제는 증상이 있거나 비장비대가 동반된 골수섬유증 환자에서 주요 치료축으로 자리 잡았다.

최근에는 여기서 한 단계 더 나아가고 있다.

초기 JAK 억제제 치료가 룩소리티닙을 중심으로 이뤄졌다면 이후 다양한 JAK 억제제가 개발되면서 빈혈이나 혈소판 감소 등 환자별 임상 특성을 고려해 적절한 약제를 선택하는 방향으로 치료가 세분화되고 있다는 설명이다. 기존 치료에서 충분한 효과를 얻지 못했거나 빈혈과 혈소판 감소로 치료가 어려웠던 환자에게도 새로운 선택지가 마련되고 있다.

그러나 JAK 억제제 자체가 골수섬유증을 완치하는 것은 아니다.

문 교수는 대부분의 JAK 억제제가 비장비대와 전신 증상을 효과적으로 개선하지만 골수섬유화 자체를 되돌리거나 급성백혈병으로의 진행을 확실하게 예방하는 효과에는 아직 한계가 있다고 설명했다.

JAK 억제제가 등장한 이후 남은 대표적인 치료 과제 가운데 하나가 빈혈이다.

골수섬유증 환자에서 빈혈은 진단 시점부터 상당수에서 관찰되고 질환이 진행할수록 빈도와 정도가 증가한다. 골수 섬유화로 정상 적혈구 생성이 감소하는 데다 비장비대와 만성 염증에 따른 철 대사 이상 등 여러 요인이 복합적으로 작용한다. 일부 치료제 자체가 빈혈을 악화시킬 수 있다는 점도 지속적인 관리가 필요한 이유다.

문 교수는 빈혈을 단순한 검사 수치의 문제로 봐서는 안 된다고 강조했다.

혈색소가 감소하면 피로감과 무기력감이 흔하게 나타나고 조금만 움직여도 숨이 차거나 어지럼증을 느낄 수 있다. 집중력이 떨어지면서 직장생활과 가사, 운동 등 일상적인 활동에도 제약이 생기고 삶의 질이 떨어질 수 있다. 골수섬유증 자체가 피로와 체중 감소 등 전신 증상을 유발하는 만큼 빈혈이 동반되면 환자가 느끼는 질병 부담은 더 커질 수 있다.

빈혈이 심해지면 적혈구 수혈이 필요하다. 수혈은 혈색소를 빠르게 높여 증상을 개선할 수 있지만 반복적으로 수혈해야 하는 환자에게는 잦은 병원 방문에 따른 생활상의 부담이 발생한다. 장기간 반복 수혈이 필요한 경우 철 과부하 문제도 나타날 수 있다.

이에 따라 최근에는 혈색소 수치를 높이는 데 그치지 않고 수혈 필요성을 줄이면서 가능한 수혈 비의존 상태를 유지하는 것 역시 골수섬유증 치료의 중요한 목표로 자리 잡고 있다.

비장·증상에 빈혈까지…“어떤 환자에게 어떤 약을 쓸지가 중요”
이 같은 치료 환경에서 2024년 국내 허가된 옴짜라(모멜로티닙)는 빈혈을 동반한 골수섬유증 환자에서 새로운 치료 선택지로 등장했다.

모멜로티닙은 기존 JAK 억제제와 마찬가지로 JAK1과 JAK2를 억제해 비장비대와 전신 증상을 조절하면서 동시에 ACVR1(activin A receptor type 1) 신호전달경로를 억제하는 특징이 있다.

ACVR1은 철 대사를 조절하는 호르몬인 헵시딘 생성과 관련돼 있다. 골수섬유증에서는 만성 염증반응으로 헵시딘이 증가할 수 있는데, 헵시딘이 과도하게 증가하면 체내 철분이 충분하더라도 이를 적혈구 생성에 효과적으로 이용하지 못한다.

모멜로티닙은 ACVR1을 억제해 헵시딘을 감소시키고 철 이용을 증가시킴으로써 적혈구 생성을 개선하는 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 즉 비장비대와 전신 증상을 조절하는 JAK 억제제의 역할에 더해 빈혈과 수혈 부담까지 함께 고려할 수 있다는 점이 특징이다.

문 교수는 “골수섬유증 환자 중에는 비장비대와 전신 증상에 대한 치료가 필요하면서도 빈혈 때문에 기존 치료의 선택이나 지속에 어려움을 겪는 환자가 적지 않다”며 “과거에는 비장과 증상을 조절하는 치료와 빈혈에 대한 수혈이나 지지요법을 별도로 고민해야 했다면 이제는 처음부터 환자의 빈혈 정도와 수혈 필요성까지 함께 고려해 JAK 억제제를 선택할 수 있는 치료 환경으로 변화하고 있다”고 말했다.

실제 임상 현장에서도 이러한 변화가 관찰되고 있다는 설명이다.

문 교수는 모멜로티닙을 사용하면서 빈혈이 있는 골수섬유증 환자에서도 비장비대와 전신 증상을 조절하기 위한 JAK 억제제 치료를 보다 적극적으로 고려할 수 있게 된 점을 주요 변화로 꼽았다.

특히 일부 환자에서는 혈색소가 안정적으로 유지되거나 개선되고, 수혈이 필요했던 환자에서 수혈 간격이 길어지거나 수혈 필요성이 감소하는 경우를 경험할 수 있다고 설명했다. 환자 입장에서는 수혈 횟수가 줄어드는 것 자체가 병원 방문 횟수와 시간을 줄이고 일상생활의 제약을 완화할 수 있다는 점에서 의미가 있다는 것이다.

다만 모든 환자에서 동일한 반응을 기대해서는 안 된다는 점도 강조했다.

빈혈의 원인과 정도, 이전 JAK 억제제 치료 경험, 혈소판 수치, 비장 크기와 질환 진행 정도가 환자마다 다르기 때문에 치료 반응 역시 차이가 날 수 있다. 따라서 모멜로티닙을 모든 골수섬유증 환자에게 일률적으로 적용하기보다 빈혈이나 수혈 부담이 중요한 임상 문제로 나타난 환자를 중심으로 각 환자의 특성을 고려해 선택해야 한다는 설명이다.

최근 옴짜라에 건강보험 급여가 적용되면서 치료 접근성에도 변화가 생겼다.

문 교수는 골수섬유증이 장기간 치료와 관리가 필요한 질환인 만큼 새로운 항암제를 장기간 사용해야 하는 환자에게 약제비가 실제 치료 선택의 중요한 제약이 될 수 있다고 설명했다.

이번 급여 적용으로 일정 기준을 충족하는 빈혈 동반 골수섬유증 환자는 경제적 부담을 줄이면서 모멜로티닙 치료를 받을 수 있게 됐다. 특히 혈색소가 낮거나 반복적인 수혈이 필요한 환자처럼 빈혈이 치료의 중요한 문제가 되는 환자에서 실제 임상에서 선택할 수 있는 옵션이 확대됐다는 데 의미가 있다는 평가다.

다만 급여 적용 역시 모든 환자에게 같은 치료를 적용한다는 의미는 아니다.

문 교수는 국내 급여기준에 해당하는 환자를 정확하게 선별하고 비장비대와 전신 증상, 빈혈과 혈소판 감소 정도, 수혈 필요성, 이전 치료 경험 등을 종합해 적절한 치료제를 선택해야 한다고 강조했다.

향후 골수섬유증 치료는 이러한 환자별 치료 선택이 더욱 세분화되는 방향으로 발전할 것으로 전망했다.

과거에는 비장비대와 전신 증상 조절이 JAK 억제제 치료의 주요 목표였다면 최근에는 빈혈과 혈소판 감소, 수혈 의존성, 이전 JAK 억제제에 대한 반응 등을 함께 고려할 수 있게 됐다. 향후에는 임상적 위험인자뿐 아니라 분자유전학적 특성까지 분석해 질환 진행 가능성을 예측하고 치료 강도와 조혈모세포이식 시기를 결정하는 방향으로 치료가 발전할 수 있다는 설명이다.

동종 조혈모세포이식은 여전히 골수섬유증을 완치할 수 있는 유일한 치료법이다. 이에 따라 진행 위험이 높은 환자에서는 새로운 약제가 증가했다는 이유로 이식 시기를 지나치게 늦추기보다 JAK 억제제로 비장비대와 전신 상태를 개선하면서 적절한 시점에 이식으로 연결하는 전략도 중요하다고 문 교수는 강조했다.

궁극적으로 향후 골수섬유증 치료의 핵심은 특정 약제의 우열보다 환자에게 적절한 치료를 적절한 시점에 적용하는 데 있다는 설명이다.

문 교수는 “앞으로 골수섬유증 치료에서는 ‘어떤 약제가 가장 좋은가’보다 ‘어떤 환자에게 어떤 치료를 언제 적용할 것인가’가 더욱 중요해질 것”이라며 “비장비대와 전신 증상뿐 아니라 빈혈과 혈소판 감소, 수혈 부담, 분자유전학적 위험도와 환자의 삶의 질까지 종합적으로 고려해야 한다”고 말했다.

이어 세계 골수증식종양 인식의 날을 맞아 환자들에게 질환의 경과와 증상 변화를 의료진과 지속적으로 공유할 것을 당부했다.

문 교수는 “골수섬유증은 환자마다 질환의 진행 속도와 임상 경과가 매우 다양하며 진단받았다고 해서 모든 환자가 빠르게 악화되는 것은 아니다”며 “정확한 위험도를 평가하고 자신의 상태에 맞는 치료와 관리를 꾸준히 받는 것이 중요하다”고 말했다.

또 “피로감이나 체중 감소, 야간 발한, 복부 불편감 같은 증상을 단순히 나이나 컨디션의 문제라고 생각하고 참지 않았으면 한다”며 “증상의 변화뿐 아니라 수혈 횟수가 늘거나 일상생활이 이전보다 힘들어지는 것도 치료 방향을 결정하는 중요한 정보”라고 강조했다.

그는 “골수섬유증을 비롯한 골수증식종양에 대한 사회적 관심과 이해가 더 높아지기를 바란다”며 “환자들이 의료진과 충분히 소통하면서 자신에게 맞는 치료를 꾸준히 이어가고 일상을 지켜나갈 수 있도록 의료진도 함께 노력해야 한다”고 전했다.