의약품 품질관리, 더 까다롭고 세밀하게 바뀐다

전문의약품 CTD 작성·품질 자료 제출 의무화…3단계 허가 후 변경관리 도입 등

동등성 평가 대상이 모든 전문의약품으로 확대되고 전문의약품의 CTD 작성과 품질 자료 제출이 의무화되는 의약품 품질관리 규정이 강화된다. 

한국약제학회가 지난 9일 개최한 '2021 제제기술워크숍'에서 김미정 식품의약품안전처 과장은 '의약품 품질 규제의 최신 동향'이라는 주제로 최근 개정된 의약품 품질 심사 관련 법령 및 규정을 소개하고 향후 달라질 품질 심사 방향에 대해 공유했다.

김미정 과장은 ▲의약품 품질 심사의 국제조화 ▲의약품 전주기 품질 확보 ▲의약품 불순물 관리 강화 ▲첨다 의약품 허가 기반 마련 ▲의약품 품질심사 관련법령 및 규정 개정 현황 등 5가지를 언급하며 세션을 이끌어갔다.

기존 전문의약품 중 고시성분, 일부제형(정제, 캡슐제, 좌제등)만이 대상이었던 의약품 동등성 평가 대상이 모든 전문의약품으로 확대된다. 김미정 팀장은 "모든 전문의약품에 대해 최초 품목허가 신청 및 허가 후 주성분 및 완제의약품의 제조원, 제조방법 변경시 동등성 입증이 필요하다"고 말했다.

국제공통기술문서(CTD) 기반 제조방법 관리도 개선된다. 전문의약품의 경우 CTD 작성이 의무화되고, 제3부 품질평가자료(원료의약품 및 완제의약품)이 허가사항으로 관리된다. 

원료의약품 품질관리 강화를 위해 원료의약품 등록(DMF) 제도 역시 개선된다. 기존의 3단계 절차 ▲등록신청 ▲품질자료심사 ▲등록완료는 지난 3월 시행으로 5단계 절차 ▲등록신청 ▲제출자료 구비여부 검토 ▲등록 ▲완제의약품 허가/신고 ▲등록자료 연계심사로 변경됐다. 기허가 품목의 주성분 중 미등록 원료의약품은 등록이 의무화됐으며 2023년 6월 30일까지 등록을 완료해야 한다.

기존의 공정서 수재품목의 경우 기준 및 시험방법 심사가 면제됐던 반면 이번 개선안을 통해 공정서 수재 품목 중 전문의약품의 품질 자료 제출이 의무화됐다. 전문의약품의 경우, 공정서 수재 품목이더라도 품질평가 자료 제출이 필요해졌다는 것. 이를 위해 식약처는 '의약품 시험방법 유효성 검증 가이드라인'을 지난 5월 18일자로 배포했다.

식약처는 의약품 허가 후 변경관리를 개선하기 위해 '변경 수준별 위험도 기반 차등 관리제'를 도입한다. 현행법상 사전 변경허가 신청으로만 진행되던 허가증 기재내용 변경이 변경 수준에 따라 ▲변경허가 ▲시판 저 보고 ▲연차 보고 등으로 차등 관리된다. 김 과장은 "품질 및 약효에 미치는 영향을 고려해 3단계 허가 후 변경관리를 도입하게 됐다"고 설명했다.

CTD 항목별 변경 시 제출자료 요건 등은 '의약품 제조방법 변경 가이드라인'을 마련할 예정이다.

의약품 허가 후 품질 심사 강화를 위해 제조방법 변경시 약효(동등성자료)심사만 있는 현행법에 '품질 심사'를 신설한다. 제조방법 변경 시 완제의약품의 품질 종함 심사를 진행한다는 것. 이를 위해 동등성자료 외 ▲불순물 ▲안정성 등 품질 입증자료를 제출해야 한다.

의약품 허가 후 변경관리 개선을 위해 직접용기 변경 시에도 품질 심사 대상이 된다. 기존에는 직접용기 변경 시 자료 제출이 불필요 했지만 지난 5월 시행이후 안정성시험 자료를 제출해야 한다.

의약품 불순물 관리 강화를 위해 기존에는 유연물질에 관한 자료 제출만 진행되던 것이 ▲유전독성 및 발암성 불순물에 관한 자료 제출, 2020년 9월부터 시행된 ▲금속불술물에 관한 자료 제출 등 2가지가 추가·개선 됐다. 김 팀장은 "유래 가능한 유전독성 불순물 및 금속불순물의 안정성 입증이 의무화됐다"고 전했다. 

식약처는 첨단의약품 허가 기반 마련을 위해 'QbD 적용 의약품의 품질심사 규정'을 신설한다. 주된 내용은 ▲디자인스페이스 내 변경은 사전승인 없이 연차보고 허용 ▲출하 시험 생략 등 2가지이다. 출하 시험 생략이란, 실시간 출하 시험(RTRT)이 허용되고 규격 작성방법등이 제시된다. 또한 주기적 시험 또는 약식 시험으로 관리가 가능해진다.

아울러 마이크로니들 등 신기술, 신개념 의약품 제품화 지원 또한 진행될 예정이다. 첨단기술 적용 의약품 품질 심사 고도화를 위해 마이크로니들 의약품 품질 가이드라인은 지난 2월 제정됐다. 또한 마이크로바이옴 의약품 제품화 지원을 위해 식약처는 지난 3월 복지부와 마이크로바이옴 규제과학 협업 추진방을 논의했고 마이크로바이옴 의약품 임상 품질평가 지침을 마련 중에 있다.

약사법 또한 주요 내용이 개정됐다. 약사법 제31조에 따르면 전에는 작은 범위의 품질을 다뤘다면, 이번에 개정되는 내용에는 ‘품질’이라는 단어를 처음으로 사용됐다고 김 과장은 설명했다. 새로이 개정되는 내용으로는 약사법 제 31조 제출자료 부분 ▲품질에 관한 자료 비임상시험 자료 ▲임상시험자료 ▲특허관계 확인서 및 근거자료 ▲그 밖에 총리령으로 정한 자료 등이다. 허가요건으로는 ▲안전성, 유효성, 품질, 의약품동등성이 인정되는 경우 ▲그 밖에 총리령으로 정한 사항에 적합한 경우 등이다. 생동자료 부분은 ‘1+3’ 제한이다. 본 개정안은 즉시시행으로 현재 총리령과 허가신고 심사규정 개정작업을 진행하고 있다.

약사법 개정에 따라 총리령도 개정된다. 현행법상 제4조 1항 2호에는 ‘기준 및 시험방법에 관한 자료’라 명시돼 있는 부분을 ‘품질에 관한 자료’로 개정된다. 제9조 ‘독성 및 약리작용 등에 관한 자료’ 부분은 ‘비임상 시험자료의 작성 및 관리’로 개정되게 된다. 김 팀장은 “품질에 관한 자료로 개정됨에 따라 기존의 안정성에 관한 자료는 품질에 관한 자료로 이관되게 됐다”고 설명했다.