새 뒤시엔느 근이영양증 치료제 FDA 허가취득

美 사렙타 테라퓨틱스 골로더센 제제 ‘비욘디스 53’

FDA가 새로운 뒤시엔느 근이영양증(DMD: Duchenne muscular dystrophy) 치료제 ‘비욘디스 53’(Vyondys 53: 골로더센)의 발매를 12일 가속승인했다.(accelerated approval)

‘비욘디스 53’은 미국 워싱턴州 보텔에 소재한 RNA 표적 치료제 개발 전문 제약기업 사렙타 테라퓨틱스社(Sarepta Therapeutics)가 디스트로핀 유전자 변이가 확인되었고, 유전자 치료법의 일종인 엑손 53 스키핑(exon 53 skipping)이 적합한 유형의 뒤시엔느 근이영양증 환자들을 치료하기 위한 주사제로 허가를 신청했던 제품이다.

사렙타 테라퓨틱스社는 이에 앞서 지난 2016년 9월 난치성 유전질환의 일종인 뒤시엔느 근이영양증 치료제 ‘엑손디스 51’(에테플러센)을 FDA로부터 승인받은 제약사이다. ‘엑손디스 51’은 FDA의 허가를 취득한 최초의 뒤시엔느 근이영양증 치료제이다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 신경의학 치료제 관리국의 빌리 던 국장 직무대행은 “FDA가 새로운 중증 신경계 장애 치료제가 시급히 요망되고 있는 현실을 직시하고 있다”며 “이에 따라 FDA가 각종 희귀질환 치료제들의 개발가 허가취득이 촉진될 수 있도록 뒷받침하기 위해 연구자, 제약사 및 환자들과 장기간 동안 긴밀한 협력을 진행해 오고 있는 것”이라고 말했다.

그는 뒤이어 “오늘 가속승인 결정이 이루어짐에 따라 희귀질환이자 심신을 쇠약하게 하는 질환의 일종으로 디스트로핀 유전자 변이가 확인되었고, ‘엑손 53 스키핑’이 적합한 유형의 뒤시엔느 근이영양증 환자들은 이 같은 하위유형의 증상을 표적으로 작용하는 최초의 치료제를 사용할 수 있게 됐다”는 말로 의의를 강조했다.

던 국장 직무대행은 또 “가속승인 심사절차를 밟은 만큼 ‘비욘디스 53’이 임상자료를 근거로 환자들에게 사용될 것”이라며 “현재 진행 중인 확증시험을 통해 ‘비욘디스 53’의 임상적 효용성에 대해 더 많은 정보가 확보될 수 있기를 기대한다”고 덧붙였다.

뒤시엔느 근이영양증은 근육약화와 쇠약 증상이 진행되는 특징을 나타내는 희귀 유전질환의 일종으로 알려져 있다. 근이영양증(또는 근위축증) 가운데 가장 빈도높게 나타나는 유형에 속한다는 것이 전문가들의 지적이다.

근육세포들이 온전한 상태를 유지하도록 돕는 단백질의 일종인 디스트로핀의 부재로 인해 증상이 나타나게 된다.

뒤시엔느 근이영양증에 수반되는 최초 증상들은 통상적으로 3~5세 무렵에 나타나고, 시간이 흐름에 따라 악화되는 양상을 보인다. 가족병력이 없는 이들에게서 빈도높게 나타나고 있는데, 주로 남아들에게 영향을 미치고 있다.

하지만 드물게 여아들에게도 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 발병률은 전 세계적으로 남아 3,600명당 1명 정도로 나타나고 있다.

뒤시엔느 근이영양증 환자들은 독립적인 활동능력을 점차로 상실하게 되어 10대 초반에 휠체어를 필요로 하게 되는 경우가 많은 형편이다. 증상이 진행됨에 따라 생명을 위협하는 심장 및 호흡기계 증상들이 수반될 수 있다.

이 때문에 환자들이 20~30대 연령대에 사망하는 것이 통례이지만, 증상의 중증도와 환자들의 수명은 상당한 편차를 보이고 있다.

‘비욘디스 53’은 중증 또는 생명을 위협하는 질환들을 치료하고, 기존에 사용 중인 약물들에 비해 유의할 만한 이점이 있는 것으로 사료되는 약물들의 허가 유무를 심사할 때 적용되는 가속승인 절차를 밟은 끝에 허가를 취득했다.

가속승인 심사절차는 유망한 신약들에 대한 환자 접근성이 조기에 확보될 수 있도록 하는 제도여서 가속승인을 취득한 해당 제약사는 예상된 임상적 효용성을 확증하기 위한 임상시험을 추가로 진행해야 한다.

‘비욘디스 53'의 가속승인은 치료를 진행한 환자들 가운데 일부에서 골격계 내부의 디스트로핀 단백질 생성 증가가 관찰된 대리결과변수를 근거로 이루어졌다.

FDA는 사렙타 테라퓨틱스 측에 의해 제출된 자료가 디스트로핀 생성이 증가했음을 입증한 것으로 나타남에 따라 디스트로핀 유전자 변이가 확인되었고, ‘엑손 53 스키핑’이 적합한 뒤시엔느 근이영양증 환자들에게서 ‘비욘디스 53'의 임상적 효용성이 예상된다고 보는 것이 타당하다는 결론에 도달했다.

다만 운동기능의 개선을 포함한 ‘비욘디스 53’의 임상적 효용성은 아직까지 완전하게 확립되지 않았다.

결론을 도출하는 과정에서 FDA는 ‘비욘디스 53’의 잠재적 위험성과 생명을 위협하고 쇠약함을 나타낼 수 있는 뒤시엔느 근이영양증의 본질적인 특성, 그리고 치료제를 찾기 어려운 현실 등을 종합적으로 고려했다.

‘비욘디스 53’의 임상시험은 두 부분으로 나뉜 가운데 이루어졌다.

이 중 첫 번째 부분의 시험은 12명의 뒤시엔느 근이영양증 환자들을 충원한 후 이 중 8명에게 ‘비욘디스 53’을 나머지 4명에게 플라시보를 투여하면서 진행됐다.

두 번째 부분의 시험은 개방표지 시험으로 진행되면서 앞서 언급된 12명의 환자들 이외에 13명의 환자들을 추가로 충원한 가운데 이루어졌다.

시험에서 환자들은 ‘비욘디스 53’으로 48주 또는 이보다 오랜 기간 동안 치료를 진행한 후 평균 디스트로핀 수치가 착수시점의 0.10%에서 1.02%로 증가했음이 눈에 띄었다.

가속승인 절차를 밟았던 만큼 FDA는 ‘비욘디스 53’의 임상적 효용성을 확증하기 위한 임상시험을 추가로 진행할 것을 사렙타 테라퓨틱스 측에 주문했다.

현재 진행 중인 시험은 디스트로핀 유전자 변이가 확인되었고, ‘엑손 53 스키핑’이 적합한 뒤시엔느 근이영양증 환자들에게서 ‘비욘디스 53’이 운동기능을 개선하는지 유무를 평가하는 내용으로 설계되었던 것이다.

확증시험이 실패로 돌아갈 경우 FDA는 ‘비욘디스 53’의 승인 지위를 취소하기 위한 절차를 밟게 된다.

임상시험에서 ‘비욘디스 53’을 투여한 피험자들에게 가장 빈도높게 수반된 부작용들로는 두통, 고열, 기침, 구토, 복통, 비인두염 및 구역 등이 관찰됐다. 발진, 고열, 소양증, 두드러기, 피부자극 및 피부 탈피 등을 포함한 과민반응 사례들도 ‘비욘디스 53’으로 치료를 진행한 환자들에게 수반되었던 것으로 파악됐다.

이밖에도 동물실험에서 ‘비욘디스 53’을 투여했을 때 신장독성이 관찰됐다. 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 투여한 후 치명적인 사구체신염을 포함한 신장독성 발생사례들이 관찰되었다는 것.

이에 따라 ‘비욘디스 53’을 투여한 환자들에 대한 신장 기능 모니터링이 수반되어야 한다.

한편 FDA는 ‘패스트 트랙’, ‘신속심사’, ‘희귀의약품’ 및 ‘소아 희귀질환 신속심사 바우처’ 등의 지위를 ‘비욘디스 53’에 부여해 갖가지 인센티브를 보장했다.