FDA, 美 머크ㆍ화이자 공동개발 항당뇨제 허가

얼투글리플로진 및 시타글립틴ㆍ메트포르민 복합제

머크&컴퍼니社 및 화이자社는 양사가 공동으로 개발을 진행한 경구용 나트륨 포도당 공동수송체 2(GSLT2) 저해제 ‘스테글라트로’(Steglatro: 얼투글리플로진) 정제 및 ‘스테글루잔’(Steglujan: 얼투글리플로진+시타글립틴) 정제가 FDA로부터 발매를 승인받았다고 지난 22일 공표했다.

양사는 지난 2013년 4월 얼투글리플로진의 임상개발 및 마케팅을 공동으로 진행하기 위한 제휴계약을 체결했던 파트너 관계이다. 그 후 FDA는 지난 3월 얼투글리플로진의 허가신청을 접수한 후 심사절차를 진행해 왔다.

‘스테글라트로’는 성인 2형 당뇨병 환자들의 혈당 수치 조절을 개선하기 위해 식이요법 및 운동에 병행해 복용하는 보조요법제로 이번에 허가관문을 통과했다.

‘스테글루잔’의 경우 ‘스테글라트로’(얼투글리플로진) 및 ‘자누비아’(시타글립틴)의 복용이 적합하지 않은 성인 2형 당뇨병 환자들의 혈당 수치 조절을 개선하기 위해 식이요법 및 운동에 병행해 복용하는 부가요법제로 이번에 발매를 승인을 받았다. 

하지만 ‘스테글라트로’ 및 ‘스테글루잔’은 1형 당뇨병 환자 또는 당뇨병성 케톤산증 환자들에게는 복용이 권고되지 않는다. 또한 ‘스테글루잔’은 췌장염 전력이 있는 환자들을 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다.

이에 따라 췌장염 전력이 있는 환자들에게 ‘스테글루잔’을 복용토록 했을 때 췌장염이 발생할 위험성은 아직 규명되지 않았다.

아울러 ‘스테글라트로’ 및 ‘스테글루잔’은 중증 신장장애, 말기 신장질환 환자들과 투석치료를 받고 있는 환자, 얼투글리플로진에 중증 과민반응 전력이 있는 환자 등의 경우 복용을 금해야 한다.

이와 함께 ‘스테글루잔’은 ‘자누비아’에 중증 과민반응(아나필락시스 또는 혈관부종)을 나타낸 전력이 있는 환자들의 경우 복용을 금해야 한다.

FDA는 총 4,800여명의 환자들을 대상으로 진행되었던 7건의 임상 3상 시험에서 도출된 결과를 근거로 이번에 ‘스테글라트로’ 및 ‘스테글루잔’의 발매를 승인한 것이다.

이들 시험에서 ‘스테글라트로’는 중등도 신장장애를 동반한 성인 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 단독요법제, 메트포르민 또는 ‘자누비아’와 병용요법제, 인슐린 및 설폰요소제와 병용요법제 등의 용도로 효능 및 안전성 등을 평가하기 위한 연구가 이루어졌다.

캘리포니아州 로스앤젤레스에 소재한 국립연구소(NRI)의 후앙 파블로 프리아스 소장은 “임상시험에서 ‘스테글라트로’로 치료를 진행한 그룹은 단독요법제 또는 ‘자누비아’와 병용요법제로 복용토록 했을 때 당화혈색소 수치가 크게 감소한 것으로 나타났다”며 “이 같은 연구결과는 당화혈색소 수치의 감소가 당뇨병 관리를 위해 핵심적인 요소의 하나인 데다 내가 치료를 진행한 다수의 성인환자들이 증상 조절을 돕기 위해 다수의 약물들을 필요로 했음을 상기할 때 중요한 대목”이라고 강조했다.

머크 연구소의 키쓰 카우프먼 글로벌 임상개발 및 당뇨병‧내분비학‧여성건강 치료제 부문 부사장은 “성인 2형 당뇨병 환자 및 의사들에게 지난 수 십년에 걸쳐 죽적된 연구경험을 기반으로 당화혈색소 수치를 낮추는 데 도움을 줄 수 있는 새로운 치료제를 공급할 기회를 얻게 된 것을 환영해마지 않는다”고 말했다.

현재 미국에서 전체 2형 당뇨병 환자들 가운데 3분의 1 정도는 당화혈색소 수치를 목표치로 조절하지 못하고 있는 형편이다.

화이자社 글로벌 제품개발 부문의 제임스 루스낵 부사장 겸 내과 치료제 최고 개발책임자는 “성인 2형 당뇨병 환자들의 혈당 수치 조절 개선을 필요로 하는 니즈가 여전히 크게 존재한다”며 “2형 당뇨병 유병률이 지속적으로 증가하고 있는 현실에서 환자 및 의료전문인들에게 추가적인 치료대안을 제시할 수 있게 된 것은 환영할 만한 일”이라고 단언했다.

이와 관련, FDA가 이번에 발매를 허가하는 데 참조된 연구사례 가운데 하나인 ‘VERTIA SITA2 시험’ 사례를 보면 26주 동안 플라시보 대조그룹과 비교평가하면서 진행된 이중맹검법 시험례이다.

시험은 1일 1,500mg 이하의 메트포르민 및 1일 100mg의 ‘자누비아’ 복용으로 혈당 수치를 충분하게 조절하지 못한 2형 당뇨병 환자 463명을 대상으로 ‘스테글라트로’ 또는 플라시보를 복용토록 하면서 진행됐다.

환자들은 메트포르민 또는 ‘자누비아’를 복용하면서 ‘스테글라트로’ 5mg 및 15mg 또는 플라시보를 1일 1회 경구복용을 병행했다.

그 결과 ‘스테글라트로’ 5mg 및 15mg을 복용한 그룹은 당화혈색소 수치가 각각 0.7%, 0.8% 추가로 감소한 것으로 나타나 0.2% 줄어든 플라시보 대조그룹을 상회했다.

마찬가지로 이 시험에서 ‘스테글라트로’ 5mg 및 15mg을 복용한 그룹은 체중이 각각 6.6파운드, 6.2파운드 감소한 것으로 분석되어 플라시보 대조그룹의 2.2파운드를 적잖이 웃돌았다.

착수시점에서 피험자들의 체중은 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群이 193.1파운드, ‘스테글라트로’ 15mg 복용群이 190.9파운드, 플라시보 대조그룹이 190.6파운드 등이었다. 따라서 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群 및 15mg 복용群과 플라시보 대조그룹의 체중감소 편차는 각각 -4.2파운드, -4.0파운드 등으로 집계됐다.

‘스테글라트로’ 5mg 복용群 및 15mg 복용群은 또 공복시 혈당 수치가 25.7mg/dL, 32.1mg/dL 감소해 플라시보 대조그룹의 6.5mg/dL와는 현격한 차이를 드러냈다.

착수시점에서 피험자들의 공복시 혈당 수치는 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群이 167.7mg/dL, ‘스테글라트로’ 15mg 복용群이 171.7mg/dL, 플라시보 대조그룹이 169.6mg/dL 등이었다.

수축기 혈압을 보더라도 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群 및 15mg 복용群은 각각 3.8mmHg, 4.5mmHg 강하한 것으로 나타나 플라시보 대조그룹의 0.2mmHg와는 차이가 뚜렷했다.

착수시점에서 피험자들의 수축기 혈압은 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群이 132.1mmHg, ‘스테글라트로’ 15mg 복용群이 131.6mmHg, 플라시보 대조그룹이 130.2mmHg 등이었다. 따라서 ‘스테글라트로’ 5mg 복용群 및 15mg 복용群과 플라시보 대조그룹의 수축기 혈압 편차는 각각 -3.7mmHg, -4.3mmHg 등으로 파악됐다.

이번에 ‘스테글라트로’는 체중감소 또는 고혈압 적응증으로는 이번에 허가를 취득하지 못했다.

‘스테글라트로’는 혈관 내 용적 수축(intravascular volume contraction)을 유발할 수 있어 유의가 필요할 것으로 보인다. 이와 함께 ‘스테글라트로’로 치료에 착수한 후 증상성 저혈압이 수반될 수 있는 것으로 나타났는데, 이 같은 위험성은 신장기능이 손상된(사구체 여과율 60mL/분/1.73m² 이하) 환자, 65세 이상의 고령층 환자, 수축기 혈압이 낮은 환자 및 이뇨제를 복용 중인 환자들에게서 특히 높은 것으로 분석됐다.

‘스테글라트로’로 치료에 착수하기 전에 혈관 내 용적을 측정해야 할 필요가 있을 뿐 아니라 착수 후에도 징후 및 증상들을 모니터링해야 할 필요가 있음을 뒷받침하는 대목이다.

한편 FDA는 ‘스테글라트로’와 SGLT2 저해제 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 저해제의 복합제인 ‘스테글루잔’ 이외에 고정용량 복합제 ‘세글루로메트’(Segluromet: 얼투글리플로진+메트포르민 염산염)의 발매 또한 승인했다.

‘세글루로메트’는 ‘스테글라트로’(얼투글리플로진) 또는 메트포르민으로 증상을 충분히 조절할 수 없거나, 이미 ‘스테글라트로’ 및 메트포르민으로 치료를 진행한 성인 2형 당뇨병 환자들의 혈당 수치 조절을 개선하기 위해 식이요법 및 운동에 병행하는 요법제로 발매를 허가받았다.

1형 당뇨병 환자 및 당뇨병성 케톤산증 환자들은 ‘세글루로메트’의 복용대상에 포함되지 않는다.

‘세글루로메트’의 사용설명서에는 유산산증(乳酸酸症)에 유의토록 하는 내용의 돌출주의문(boxed warning)이 삽입되어야 한다. 중증 신장장애 및 말기 신장병 환자, 투석치료를 받고 있는 환자, 당뇨병성 케톤산증을 포함한 급성 또는 만성 대사성 산증 환자, ‘세글루로메트’와 ‘스테글라트로’ 또는 메트포르민 염산염에 중증 과민반응을 나타낸 전력이 있는 환자 등은 ‘세글루로메트’의 복용을 금해야 한다.

한편 이번에 발매를 승인받은 용량을 보면 ‘스테글라트로’가 5mg 및 15mg 정제이다. ‘스테글루잔’은 얼투글리프로진 5mg 또는 15mg과 ‘자누비아’(시타글립틴) 100mg이며, ‘세글루로메트’의 경우 얼투글리프로진 2.5mg 또는 7.5mg과 메트포르민 염산염 500mg 또는 1,000mg이다.