[인터뷰]"효과 입증된 '제줄라' 난소암 치료에 새로운 바람 일으켜"

우 링잉 교수, "BRCA 변이 환자에 최적된 '제줄라'…효과, 내약성, 편의성 이미 입증"

▲우 링잉(Wu Lingying) 주임 교수 프로필

최근 SGO(미국 여성암학회, Society of Gynecologic Oncology)와 ASCO(미국 임상종약학회, American Society of Clinical Oncology) ‘2022년 연례학술대회’에서 최초로 바이오마커 여부와 관계없이 난소암 치료의 모든 단계에서 사용 가능한 PARP 억제제의 1차 유지요법에 대한 무진행생존기간 개선 효과가 발표되면서 주목이 이르고 있다. 바로 다케다제약의 PARP 억제제 ‘제줄라(니라파립, Niraparib)’다.

난소암은 발생 조직에 따라 크게 상피세포암과 배세포종양, 성삭기질종양으로 구분되는데, 난소암의 90%는 난소 상피암이 차지하고 있다. 난소 상피암은 세포의 형태에 따라 ▲장액성 난소암 ▲점액성 난소암 등으로 구분할 수 있다. 일반적으로 ▲상피성 난소암 ▲난관암 ▲일차 복막암을 포괄해 ‘난소암’으로 지칭하고 있다.

난소암의 경우 일부 유전적 요인을 제외하면 아직 원인을 찾을 수 없는 경우가 많다 보니, 조기에 검진할 수 있는 효과적인 방법이 아직까지는 확립되어 있지 않다. 이로 인해 난소암 환자의 약 60%는 암이 전이된 3기 이후에 진단되고 있다. 이와 더불어 난소암의 특성상 85%라는 높은 재발율을 가지고 있으며, 5년 상대 생존율도 65.2%로 기타 다른 여성암인 유방암의 93.3%, 장궁경부암의 80.5%의 비해 낮다.

난소암의 바이오마커로는 BRCA1, 2(Breast Cancer Susceptibility Gene 1 and 2) 및 상동재조합결핍(Homologous Recombination deficiency, HRd) 등이 있는데, 난소암 환자 중 약 50%가 HRd인 것으로 확인되고 있다. 최근 연구에 따르면 국내 상피성 난소암 환자 가운데 BRCA 유전자 변이를 보유한 사람은 26% 정도인 것으로 조사됐다.

BRCA 1, 2 유전자에 돌연변이가 있을 경우 60~80%의 유방암 발생위험과 40%의 난소암 발생 위험이 동반된다. 특히 이러한 HRd환자군에서는 PARP 억제제의 효과가 좀 더 좋은 것으로 나타났다.

2019년에만 해도 BRCA 변이가 없는 환자가 선택할 수 있는 PARP 억제제는 존재하지 않았다. 난소암에 사용할 수 있는 PARP 억제제는 있었지만, 이는 BRCA 변이가 있는 환자의 2차 이상 유지요법에서만 사용이 가능했다. 하지만 2020년 제줄라가 1차 유지요법에서 허가를 받으면서 바이오마커와 관계없이 모든 단계의 난소암 환자가 사용할 수 있는 PARP 억제제 치료 옵션이 생겼다.

지난 달 개최된 SGO와 ASCO 연례학술대회에서 3상 임상 PRIME 연구의 중간 분석 및 하위 분석 결과에 따르면 제줄라는 바이오마커 상태, 항암화학요법에 대한 반응 정도 등과 관계없이 일관된 치료 효과를 보이고 있다.

특히 BRCA 변이 환자를 대상으로 제줄라를 처방 시 위약 대비 더 유의미한 무진행생존기간 연장을 기대해 볼 수 있는 것으로 나타나(NR vs 10.8, Hr 0.40; 95% CI, 0.23-0.68; p<0.001) 관심이 주목되고 있다.

이에 중국의약학과학원 소속 북경협화의학원 국립암병원ㆍ연구소 부인종양과 우 링잉 주임 교수(Prof. Wu Lingying)를 통해 연례학술대회에서 발표된 데이터의 임상적 유효성과 의의, 난소암 치료에 있어 제줄라 단독 1차 유지요법의 가치 등에 대해 자세히 알아보았다.

우 링잉 교수는 중국 협화의과대학에서 의무석사와 의학박사 과정을 거쳐 현재 주임 교수와 중국임상종양학회(CSCO) 회장을 겸임하고 있다.

▲다케다제약 '제줄라' 제품이미지- 출처 한국다케다제약

Q, 제줄라는 최초로 BRCA, HRd 등 환자의 바이오마커 상태와 상관없이 사용이 가능한 PARP 억제제다. 난소암 치료에 있어 제줄라가 가지고 있는 치료적 가치는 무엇이라 보고 있는가?

제줄라는 진행성 난소암 환자의 1차 유지요법, 즉 1차 항암화학요법 이후 완전반응(CR, Complete Response) 또는 부분반응(PR, Partial Response)을 보인 환자들에게 투여 가능하다. 현재까지 발표된 임상시험 결과와 기타 근거들을 놓고 보면 해당 환자들에게 제줄라 단독 유지요법 시행 시 환자들의 전체 생존율이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 

또한 BRCA 유무, 그리고 HRd 및 HRp와 관계없이 다양한 난소암 환자에게 치료 효과가 있다는 것이 입증됐다. 

아울러 제줄라는 기저상태(baseline)에서 BMI가 높거나 혈소판 수치가 낮은 환자들에게는 치료 시작 시 환자 특성에 맞춤화된 개별 맞춤 용량(ISD, Individualized Starting Dose) 적용이 가능한 치료 옵션이다. 이렇게 되면 치료 기간 동안 발생할 수 있는 이상반응을 줄일 수 있다는 장점이 있다.

참고로 제줄라는 백금민감성 재발성 난소암 환자 대상으로도 무진행생존기간 개선에 도움을 주는 것이 확인됐다. 난소암 환자들 중 이미 재발한 환자에게도 제줄라를 단독 유지요법으로 처방할 수 있다. 즉, 제줄라는 한 번 재발을 겪은 환자를 대상으로도 유의한 치료 효과를 보인다는 것이 입증된 우수한 치료 옵션이라는 것을 강조하고 싶다.

Q. 제줄라 3상 임상인 PRIME 연구 데이터가 공개됐는데, 연구 디자인과 주요 데이터에 대해 설명 부탁드린다.

PRIME 연구 디자인은 PRIMA 연구와의 비교를 통한 설명이 필요하다. PRIME 연구는 중국에서 진행돼 주로 중국 환자가, PRIMA은 다기관 임상연구로 전세계 환자들이 등록됐다. 특히 글로벌 연구인 PRIMA에는 고위험군에 해당하는 3~4기 난소암 환자들, 선항암 치료(neoadjuvant chemotherapy)를 받은 환자들이 포함됐다. 또한 1차 종양 제거술 후 병기가 남아있는 환자들도 연구에 등록됐다.

그런데 여기서 하나 짚고 넘어가야 할 것은 절제 수술 후 R0(Residual zero)에 도달한 환자여도 재발률이 상당히 높다는 점이다. PRIME 연구의 경우 수술 후 R0 및 R1에 해당하는 환자들도 포함됐는데 이 부분이 PRIMA 연구와 다른 점이다.

또 한가지, 중국을 중심으로 진행된 PRIME 연구에서는 모든 환자를 대상으로 개별 맞춤 용량을 적용했다. 투여 시작 시점부터 개별 맞춤 용량으로 치료를 시작한 임상은 PRIME 연구가 유일하다. 다른 연구들과 제일 큰 차이가 나타나는 부분이다. 

연구에 등록된 환자들 중 기저상태에서 체중이 77kg 이하, 또는 혈소판 수가 150,000/μL 이하인 경우 투여 용량을 200mg로 해 치료를 시작했다. 이미 기존의 임상시험 결과에서 이런 환자들에게 300mg을 투여하면 부작용 발생률이 높아진다는 것이 확인됐기 때문에 환자 특성에 맞춰 저용량으로 치료를 시작한 것이다. 

마지막으로 PRIME 연구는 환자들의 HRd 유무 판별 시 중국의 유전자 분석 기업인 BGI에서 개발한 혁신적인 기술을 사용해 HRd 검사를 진행했다.

연구 진행에 있어 개별 맞춤 용량을 적용했기에 환자들이 경험하는 이상반응, 부작용 발생률이 적었다. 이상반응, 부작용이 줄어드니 임상 도중 치료를 중단한 환자 비율도 상당히 적은 편이었는데 아마 이로 인해 상당히 고무적인 임상 데이터가 도출된 것이라고 생각한다.

PRIME 연구에는 전체 384명이 등록됐으며 이들을 2:1 비율로 제줄라 투여군에는 255명, 위약 투여군에는 129명이 무작위 배정했다. SGO 연례학술대회에서 발표한 1차 평가변수, 즉 전체 치료 환자군(ITT, Intention-To-Treat)의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 보면 제줄라 투여군은 24.8개월, 위약 투여군은 8.3개월로 확인됐다. 

1차 백금기반 항암화학요법에 반응한 환자들을 대상으로 한 하위 분석에서도 제줄라 투여군에서 더 유의한 결과가 보고됐다. 완전반응 환자군에서 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 29.4개월, 위약 투여군의 중앙값은 8.3개월로 무려 3배 이상에 달하는 무진행생존기간 개선 효과가 나타난 것으로 확인됐다. 부분반응 환자군의 경우 제줄라 투여군의 무진생행존기간 중앙값은 19.3개월, 위약 투여군은 8.3개월이었다.

추가로 강조하고 싶은 하위 분석 데이터는 gBRCA 변이가 없는 HRp 환자군을 대상으로 한 결과다. 

해당 환자군은 일반적으로 치료 예후가 좋지 않은 편에 속한다. 하지만 PRIME 연구를 통해 확인한 결과, 해당 환자들을 대상으로 제줄라 투여 시 상당히 유의미한 치료 효과를 얻을 수 있는 것이 확인됐다. 해당 하위 분석에서 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 14.0개월, 위약 투여군은 5.5개월이었다. 이와 같은 데이터도 기존의 임상시험과 달리 PRIME 연구에서만 관찰할 수 있는 특징 중 하나다. 

간단하게 정리하자면 글로벌 임상인 PRIMA 연구에 비해서 PRIME 연구를 통해 확인한 무진행생존기간 중앙값이 통계적으로 더 유의하고, 더 우수한 것으로 확인된다.

Q. 완전반응 환자군에서 30개월에 가까운 무진행생존기간 중앙값이 확인된 데이터가 난소암 환자, 특히 아시아인 치료에 있어 얼마나 유의미하다고 할 수 있는지 궁금하다.

중국이나 한국과 같은 아시아 환자들은 서양인(Caucasian, 서양 백인)과 비교했을 때 기저상태를 기준으로 혈소판 수나 체중이 더 낮은 편이다. 그렇기 때문에 이런 환자들을 대상으로 진행된 PRIME 연구가 아시아 환자군에 있어 제줄라의 중요한 가치를 더 잘 보여주었다고 생각한다. 

개별 맞춤 용량 접근으로 약물 투여를 시작, 진행한 덕분에 환자들의 이상반응, 부작용 발생이 더 적었다. 제줄라를 투여 받은 환자들에게서 더 우수한 내약성이 관찰된 것도 그 때문이다. 이상반응이나 부작용으로 투여를 중단하는 경우가 줄어드니 의료진 입장에서도 환자들에게 꾸준히 치료를 유지할 수 있도록 독려하는 것이 가능했다. 아시아인 환자에게 제줄라의 개별 맞춤 용량 접근을 적용했을 때 기대할 수 있는 특장점이 PRIME 연구를 통해 잘 드러났다고 본다. 

이와 동시에 아시아 환자들을 대상으로 한 제줄라의 치료 유효성을 확실히 확인했다.  무진행생존기간 중앙값도 PRIME 연구에서 더 높았기 때문에 아시아의 난소암 환자들에게 있어 상당히 좋은 소식을 가져다줄 것으로 기대한다.

PRIME 연구에서 전체 생존율(OS) 데이터는 아직 확인되지 않았다. 하지만 지금까지 확인된 무진행생존기간 중앙값만 봤을 땐 환자들에게 장기 치료를 추진해 볼 수 있을 정도로 상당히 좋은 근거 자료로 보아도 무방하다. 따라서 난소암 1차 유지요법에 있어 제줄라 처방을 뒷받침하기에도 무척 좋은 데이터라고 할 수 있다.

항암화학요법을 1 사이클 진행한 이후 회복 중인 환자, 그리고 2차 재발을 겪은 환자들에게 1차 유지요법으로 고려할 수 있는 우수한 치료 옵션이 있다는 것을 알릴 수 있는 고무적인 데이터다. 장기적인 관점에서 난소암 치료를 성공적으로 이끌어 나갈 수 있는 치료 옵션에 대한 근거를 확보하게 된 의미 있는 임상이라고 할 수 있다.
 

▲'Zoom'을 통해 우 링잉 교수와 인터뷰를 진행하고 있는 모습(캡쳐)

Q. BRCA 변이 환자 대상 분석을 통해 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값이 위약 대비 유의미한 연장을 기대해 볼 수 있는데, 이와 같은 결과가 실체 치료 현장에 어떠한 시사점을 제공할 수 있는가?

다양한 연구를 주도하는 전문의 입장에서 봤을 때, PRIME 연구는 꽤 잘 설계된 임상으로 해당 연구를 통해 얻은 데이터가 높은 수준의 근거로 활용될 수 있다고 본다. 연구 프로토콜도 포괄적으로 갖춰져 있어 이처럼 탄탄한 데이터가 도출될 수 있었다. 세계의 난소암 전문가들이 PRIME 연구 데이터를 기반으로 더욱 확신을 갖고 난소암 환자들에게 제줄라를 처방할 수 있게 될 것이다. 환자의 재발 발생률, 사망률 역시 크게 낮출 수 있을 것으로 기대한다. 

한 가지 첨언하자면 아직 PRIME 연구의 전체 생존율 데이터가 나오지 않았지만 해당 데이터 역시 상당히 긍정적일 것이라고, 이유 있는 믿음을 갖고 기대하는 중이다.

Q. BRCA 변이 난소암 환자의 1차 유지요법으로서 제줄라를 처방한 경험이 있다면, 처방하게 된 배경과 실제 치료 예후에 대해 공유 부탁드린다.

BRCA 변이 난소암 환자들에게 1차 유지요법으로서 제줄라를 처방한 경험이 있다. 

해당 환자들에게 제줄라를 처방한 배경은 과학적 근거 때문이다. PRIMA, PRIME 연구만 놓고 보아도 위약 대비 제줄라 투여군에서 높은 무진행생존기간 중앙값 등 우수한 치료 효과가 나타나는 것이 입증됐다. 이것이 제줄라를 선택한 첫 번째 이유다. 

두 번째는 중국 내에서 제줄라가 급여 허가를 받았기 때문이다. 환자의 입장에서 경제적 부담, 비용 문제가 없기 때문에 제줄라를 쉽게 처방할 수 있는 환경이 갖춰져 있다. 

세 번째는 우수한 내약성이다. 환자들이 겪을 수 있는 부작용 문제가 별로 없다.

네 번째는 환자들이 직접 느끼는 장점이다. 중국에도 여러 PARP 억제제가 허가돼 있다. 환자들에게 각 치료 옵션에 대해 설명함으로써 환자가 스스로 치료 옵션을 선택할 수 있게 도와주는데 이때 환자들이 생각하는 제줄라의 장점 중 하나가 ‘1일 1회 경구 복용’이다. 

또 다른 장점은 제줄라가 카르복실에스테라아제(CEs 효소, carboxylesterases)의 기질을 지녔다는 점이다. 제줄라는 다른 PARP 억제제와 달리 독특한 약물 대사 경로(metabolic pathway)를 갖고 있다. 약물 투여 시 체내 대사에 영향을 미치는 효소가 다르다고 이해하면 된다. 이 때문에 환자들이 약을 복용할 때 주의해야 하는 음식, 예를 들어 자몽 주스처럼 약물 상호작용을 일으키는 식품을 섭취하는 것에 대해 비교적 크게 구애되거나 걱정하지 않아도 된다는 장점이 있다.

마지막으로 현재 연구소에서 주도 중인 리얼월드 연구에 대한 기대감을 언급하고 싶다. 아직 명확한 데이터가 나오진 않았지만 상당히 긍정적인 결과가 예측되는 상황이라 이에 거는 기대가 크다. 

Q. 향후 난소암 PARP 억제제 치료 페러다임이 어떻게 변화할 것으로 전망하는 지?

PRIME 연구에 따르면 제줄라는 1차 백금기반 항암화학요법 이후 완전 또는 부분반응을 보인 환자, 즉 1차 유지요법이 필요한 환자에게 상당한 무진행생존기간 연장 이점을 제공한다. 1차 유지요법은 난소암 관리에 있어 표준요법으로 고려돼야 한다. 

비록 전체 생존율(OS) 데이터가 성숙하지 않은 상태지만 향후 1차 유지요법에 있어 제줄라와 같은 PARP 억제제가 더 많이 활용될 것으로 예상된다. 특히 조기에 사용할수록 더 좋은 치료 효과를 볼 수 있을 것이다.

PARP 억제제 단독요법 이외에 난소암 치료의 유효성을 높일 수 있는 또 다른 치료법은 PARP 억제제와 베바시주맙의 병용요법이다. 제줄라와 베바시주맙 병용요법의 유효성을 평가하기 위한 2상 OVARIO 연구처럼, HRd지만 BRCA 변이가 없는 환자에게는 베바시주맙 단독요법보다 PARP 억제제와 베바시주맙 병용요법이 임상적으로 유의하다는 결과가 보고되고 있다. HRp 환자 대상으로도 해당 병용요법과 관련된 더 많은 연구 결과를 기대 중이다.

이와 더불어, 미래에는 면역요법(immunotherapy)과 항체-약물결합제(ADC, Antibody-drug Conjugates)를 비롯한 다른 표적치료제 역시 재발성 난소암 치료에 있어 중요한 역할을 할 것이다. 따라서 규칙적인 치료(routine treatment)와 함께 난소암 환자에게 더 나은 임상적 효익을 보장하기 위해서는 환자에게 맞춤화 된(individualized) 정밀 치료법을 고려하고 적용할 필요가 있다.