심혈관 노화 바이오 신약개발 '표적·재생' 정조준

약물·스텐트 한계 보완할 혈관내피세포 표적 기술 주목 마크헬츠, 심혈관 표적 AAV 벡터·MRTF-A 기반 유전자치료제 개발 추진

 ©ChatGPT(AI로 생성한 이미지)

심혈관 노화 질환 치료 패러다임이 손상 혈관 기능 회복으로 확장되고 있다. 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 등 주요 심혈관 위험요인을 관리하는 기존 치료만으로는 노화로 손상된 혈관내피세포와 미세혈관 구조를 직접 복구하는 데 한계가 있기 때문이다.

세계보건기구(WHO)에 따르면, 심혈관 질환은 전 세계 사망 원인 1위 질환군이다. 2022년 기준 심혈관 질환 사망자를 약 1980만명으로 집계됐다. 최신 글로벌질병부담연구(GBD) 2023 분석에서는 전 세계 심혈관 질환 유병자가 1990년 3억1100만명에서 2023년 6억2600만명으로 2배 이상 증가한 것으로 나타났다. 인구 증가와 고령화가 질환 부담을 키우면서 혈관 노화와 연결된 심혈관 치료 수요도 확대되고 있다.

심혈관 노화의 주요 기전 중 하나는 혈관내피세포 기능 저하와 미세혈관 구조 변화다. 혈관내피세포는 혈관 긴장도, 혈액응고, 염증반응, 혈관 투과성 등을 조절하는 핵심 세포다. 나이가 들고 대사성·염증성 스트레스가 누적되면 혈관내피세포는 산화스트레스와 만성 염증에 노출된다. 이 과정에서 혈관 탄성이 떨어지고 동맥경화반 형성, 혈관 협착, 미세순환 장애가 진행된다. 결국 심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환 등 치명적인 허혈성 질환으로 이어질 수 있다.

현재 심혈관 치료는 주로 위험요인 조절과 심혈관 사건 예방에 초점을 맞춘다. 스타틴, 항혈소판제, 항고혈압제, 당뇨병 치료제 등은 혈압, 지질, 혈당, 혈전 위험을 낮춰 질환 진행과 발생 위험을 줄인다.

혈관이 심하게 좁아진 환자에게는 경피적 관상동맥중재술(PCI)이나 스텐트 삽입술로 혈류를 확보한다. 이들 치료는 임상적으로 필수적인 표준 치료지만, 이미 손상된 혈관내피세포와 미세혈관 구조를 직접 표적해 재생을 유도하는 치료와는 거리가 있다.

손상 혈관 재생, ‘표적 전달’이 전제조건

손상된 혈관을 재생 치료의 표적으로 삼기 위해서는 치료 물질을 병변 혈관 조직에 정확히 보내는 전달 기술이 먼저 확보돼야 한다. 심혈관 질환은 병변이 심장, 관상동맥, 말초혈관, 뇌혈관, 미세혈관 등 다양한 부위에 걸쳐 나타나고, 전신 순환계와 직접 연결돼 있다. 치료 물질이 표적 혈관에 충분히 도달하지 못하면 약효는 제한되고, 간 등 비표적 장기 노출에 따른 안전성 부담은 커진다.

이 때문에 차세대 심혈관 치료제 개발에서는 치료 물질 자체의 효능과 함께 표적 전달 기술이 핵심 변수로 부상하고 있다. 특히 재생·국소 작용을 노리는 RNA 치료제, 단백질 치료제, 유전자치료제에서는 병변 조직에 선택적으로 도달해야 치료 효과와 안전성의 균형을 확보할 수 있다.

유전자치료제는 치료용 유전물질을 체내 세포에 전달해 유전자 발현을 보충·조절하거나 세포 기능을 바꾸는 치료 방식이다. 이 가운데 AAV(Adeno-associated virus, 아데노연관바이러스) 벡터는 럭스터나, 졸겐스마 등 허가 사례를 통해 유전자 전달체로서 활용 가능성을 입증했다.

AAV 벡터는 캡시드 구조에 따라 조직친화성(tropism)이 달라지는 특성이 있다. 캡시드 엔지니어링을 통해 특정 조직 또는 세포로의 전달 효율을 높이는 연구가 활발한 이유다.

다만 심혈관 질환 영역에서 AAV 유전자치료제를 구현하기는 쉽지 않다. 혈관은 전신에 분포하고, 정맥 투여된 AAV 벡터는 간 등 비표적 장기로 이동할 수 있다. 심장 또는 병변 혈관에 충분한 유전자를 전달하기 위해 고용량을 투여하면 전신 노출, 면역반응, 간 독성 부담이 커질 수 있다. 결국 심혈관 유전자치료제의 핵심은 치료 유전자 발굴에 그치지 않고, 이를 병변 혈관 조직과 혈관내피세포에 얼마나 정확히 전달하느냐에 달려 있다.

마크헬츠, 심혈관 표적 AAV 벡터로 차별화

국내 바이오텍 마크헬츠는 심혈관 표적 AAV 벡터 기술로 혈관 노화 질환의 치료 한계에 도전하고 있다. 회사는 자체 개발한 MAAV 플랫폼을 기반으로 심혈관·하지혈관·뇌혈관 등 혈관 조직을 표적하는 AAV 유전자치료제를 개발 중이다.

마크헬츠 기술도 AAV 캡시드 엔지니어링에 기반한다. 회사는 캡시드 구조를 개량해 치료 유전자를 목표 혈관 조직에 전달하도록 설계하고, 병변 혈관에서 재생 관련 유전자 발현을 유도하는 방식으로 개발하고 있다. 전신 투여 시 벡터가 간 등 비표적 장기로 이동하는 부담을 줄이고, 병변 혈관 조직에 치료 유전자를 집중시키는 것이 개발 방향이다.

마크헬츠가 개발하는 주요 치료 유전자 후보는 MRTF-A(Myocardin Related Transcription Factor A)다. MRTF-A는 serum response factor(SRF)와 연계해 세포골격 재구성, 혈관 신생, 미세혈관 성숙, 허혈성 조직 기능 개선, 섬유화 관련 경로에 관여하는 전사조절인자다.

회사는 MRTF-A를 MAAV 플랫폼에 적용해 허혈성 심근질환, 말초혈관질환 등 심혈관 질환 대상 AAV 유전자치료제로 개발하고 있다. 기존 VEGF·FGF 기반 혈관신생 유도 치료는 반복 투여와 지속성 측면에서 한계가 지적돼 왔다. 마크헬츠는 AAV 벡터를 활용해 치료 유전자의 지속 발현을 유도하는 방식으로 이 한계를 보완한다는 전략이다.

마크헬츠는 MRTF-A 기술 도입과 TUM 병원 공동개발을 통해 유럽 임상 진입 기반을 마련했다. 회사는 크리스티안 쿠팟-예레미아스(Christian Kupatt-Jeremias) 뮌헨공과대학교(TUM) 교수와 MRTF-A 유럽 독점 라이선스 계약을 체결하고, 독일·프랑스·영국·이탈리아·스웨덴 등 유럽 10개국에서 개발·생산·판매 권한을 확보했다.

또한 TUM 병원 클리니쿰 레히츠 데어 이자르(Klinikum rechts der Isar)와 MAAV 플랫폼과 AAV 기반 MRTF-A 후보를 중심으로 공동 연구개발, 전임상·임상시험, 기술 자문, 연구 인프라 공유를 추진한다.