FDA, ‘졸겐스마’ 악성종양 위험성 조사 스타트

시판 후 약물 부작용 보고 접수 따라..유익성이 위험성 상회 불변

 

FDA가 아데노 연관 바이러스(AAV) 수송체 기반 유전자 치료제의 일종인 척수성 근위축증(SMA) 치료제 ‘졸겐스마’(오나셈노진 아베파보벡-xioi)를 투여받은 환자들에게서 악성종양이 나타났다는 내용의 시판 후 약물 부작용 보고를 접수했다고 6일 공개했다.

이날 공개된 내용에 따르면 접수된 시판 후 약물 부작용 보고 건들 가운데는 신경교종 연관 암 유전자 동족체 1(GLI1)을 포함해 해당제품과 관련된 삽입 종양원성 사례들이 포함되어 있다.

GLI1은 과다발현되었거나 비정상적으로 활성화되었을 때 암을 유발할 수 있는 종양 유전자의 일종을 말한다.

FDA에 따르면 시판 후 종양 형성 보고사례들 가운데는 중추‧말초 신경계, 척추/척추 주위 부위 및 신장(腎臟)에서 발생한 케이스들이 포함되어 있다.

FDA는 GLI1 종양 유전자와 관련된 3건의 종양 발생사례들이 포함되어 있다는 것이 중요해 보인다고 설명했다.

이 중 2건은 종양조직을 대상으로 분자적 분석을 진행한 결과 ‘졸겐스마’ 아데노 연관 바이러스 수송체 DNA가 숙주 유전체에 삽입된 것으로 입증된 경우들이라고 FDA는 전했다.

‘졸겐스마’ 구조체의 활성 부위(promoter region)가 GLI1 발암 유전자의 상류(upstream) 또는 내부에 삽입된 경우들이라는 것이다.

3번째 사례의 경우 GLI1 과다발현이 나타난 기전에 대한 조사가 아직 진행 중이라고 FDA는 덧붙였다.

FDA는 이와 함께 다른 여러 프로그램에서 아데노 연관 바이러스 수송체 삽입으로 인한 2건의 암 발생 보고사례들을 인지하고 있다고 설명했다.

유전자 프로그램의 하나인 ‘FBX-101’ 프로그램에서 GLI1 삽입이 나타난 사례와 또 다른 유전자 프로그램의 하니인 ‘RGX-111’ 프로그램에서 PLAG1 유전자 삽입이 발생한 사례가 그것이라는 전언이다.

FDA는 악성종양을 포함한 신생물(neoplasia) 위험성이 ‘졸겐스마’ 및 ‘잇비스마’(Itvisma)에 모두 해당한다고 판단했다.

‘잇비스마’는 성분이 동일한 오나셈노진 아베파보벡 정맥주사제인 ‘졸겐스마’와 달리 척추강 내 투여제라는 차이점이 눈에 띈다.

‘졸겐스마’와 ‘잇비스마’는 동일한 수송체와 구조체(construct)를 포함하고 있다.

FDA는 다른 유사한 아데노 연관 바이러스 수송체 기반 유전자 치료제 프로그램들을 대상으로 악성종양을 포함한 신생물 위험성을 면밀하게 모니터링하고 있다.

‘잇비스마’와 관련 지금까지 투여가 이루어진 사례들 가운데 신생물이 발생한 사례들에 대한 보고는 이루어지지 않았다.

‘졸겐스마’는 지난 2019년 5월 24일 처음 FDA의 허가를 취득했고, ‘잇비스마’는 지난해 11월 24일 처음으로 승인관문을 통과했다.

이날 FDA는 전체적으로 볼 때 ‘졸겐스마’와 ‘잇비스마’가 허가를 취득한 적응증들에 사용했을 때 유익성이 변함없이 잠재적 위험성을 상회한다고 강조했다.

하지만 FDA는 위중한 결과를 초래할 수 있는 악성종양을 포함한 신생물의 확인된 위험성을 조사하면서 법적 조치의 적합성을 평가하고 있다.

현재 미국에서 ‘졸겐스마’와 ‘잇비스마’의 처방정보에는 아데노 연관 바이러스 수송체 DNA의 유전체 삽입으로 인한 이론상의(theoretical) 종양원성 위험성에 대한 내용이 '주의‧경고사항‘에 기재되어 있다.

‘졸겐스마’와 ‘잇비스마’를 발매하고 있는 노바티스社는 장기 추적조사 안전성 연구를 진행 중이다.

FDA는 ‘졸겐스마’의 제품 관련 삽입에 의한 종양원성 관련 새로운 안전성 정보를 근거로 위중한 신생물 위험성을 조사하고 완화하기 위해 기존 처방정보와 장기 추적조사 연구사례들의 타당성(adquacy)를 신속하게 평가하고 있다.

‘졸겐스마’와 ‘잇비스마’를 투여받고 있는 환자와 임상시험 피험자들은 종양 형성 유무를 모니터링받아야 한다.

‘졸겐스마’를 투여받는 동안 종양이 발생했거나 다른 의심되는 부작용이 보고되었을 경우 의료인들은 노바티스社의 유전자 치료제 개발‧제조 부문 계열사인 노바티스 진 테라피社(Novartis Gene Therapies), FDA 또는 www.fda.gov/medwatch에 연락을 취해야 한다.